• Langue : Français
• Discipline : Chimie organique et macromoléculaire
• Identifiant : Inconnu
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/1995

Résumé en langue originale

L'athérosclérose, la resténose et l'asthme sont trois maladies multifactorielles dans lesquelles interviennent des processus d'oxydation (oxydation des LDL dans le cas de l'athérosclérose, et, dans une plus faible mesure, dans le cas de la resténose ; oxydoréduction intervenant dans le mécanisme d'action de la 5-lipoxygenase conduisant à la formation des peptidoleucotriènes, agents induisant la contraction du mulisse bronchique). On observe d'autre part une prolifération accrue des cellules musculaires lisses vasculaires (athérosclérose, resténose) ou trachéo-bronchiques (asthme). Le point de départ de notre travail a été l'indapamide, utilisé dans le traitement de l'hypertension, mais qui est également capable de capter, comme la vitamine e, les radicaux libres. Notre démarche a été, dans un premier temps, de modifier la structure originale de l'indapamide afin de renforcer ses propriétés de capteur de radicaux libres et d'obtenir des composés actifs dans l'inhibition de l'oxydation des LDL. Ayant vérifié que les molécules ainsi obtenues étaient bien des antioxydants, nous avons ensuite effectué différentes pharmacomodulations afin d'accéder à des composés pouvant se lier a la 5-lipoxygenase et inhiber cet enzyme. D'autre part, ayant comparé la structure de certains de ces composés à des inhibiteurs de tyrosine kinase, nous avons procédé à des modifications dans l'optique d'obtenir des molécules capables d'inhiber la prolifération des cellules musculaires lisses induites par les facteurs de croissance. Les produits synthétisés ont fait l'objet de plusieurs études pharmacologiques. Ces tests ont montré, d'une façon générale, que les dérivés contenant un groupement -CO- sont plus actifs dans l'inhibition des mécanismes d'oxydation, alors que les produits contenant le bioisostère -SO2- sont plus actifs dans les tests d'inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses.