• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : Inconnu
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/1993

Résumé en langue originale

La conception rationnelle de molécules hétérocycliques capables de miner une structure peptidique constitue à l'heure actuelle un axe de recherche très important. L'élaboration de composés originaux, basée sur une étude conformationnelle du peptide et sur des résultats issus de la modélisation moléculaire, peut donner la possibilité de mettre en évidence l'importance de tel(s) ou tel(s) groupement(s) fonctionnel(s) indispensable(s) à l'affinité et/ou à l'activité de la molécule synthétique. La vasoactive intestinal peptide (vip) appartient à une famille de neuromédiateurs dont les activités de neuromodulation sont très importantes dans de nombreux processus physiologiques. En raison de sa structure peptide, le vip est dégrade rapidement dans l'organisme par de nombreuses peptidases ; dans certains cas pathologiques, tel l'asthme, une dégradation excessive du vip pourrait constituer une composante du désordre physiologique. Deux modèles pharmacologiques ont été retenus dans ce travail afin d'étudier l'activité du peptide. Les modèles du neuroblastome et de la trachée de cobaye nous ont permis d'étudier l'hétérogénéité des récepteurs du vip et les systèmes de transduction actives par le peptide. Parallèlement, une approche moléculaire de la partie n-terminale du vip a été appréhendée tant sur le plan théorique (algorithmes, modélisation moléculaire) que sur le plan pratique (étude spectroscopique : diachroisme circulaire, résonance magnétique nucléaire). Cette approche nous a conduit à la conception puis à l'élaboration de structures capables de reproduire une partie de la conformation adoptée par le segment n-terminal (dérive de la pyrrolidinone et du pyrrole). Les résultats obtenus sur les lignées cellulaires de neuroblastome (la-n-2 et sk-n-sh) ont permis de montrer qu'une structure ordonnée rigide bis-pyrrole, substituée par un groupement benzylique (sur le noyau n-terminal), est capable de miner partiellement la séquence nt du vip