• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : Inconnu
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/1992

Résumé en langue originale

La mexilétine est un antiarythmique cardiaque dont l'index thérapeutique est étroit. Aussi bien son activité que sa toxicité sont fortement liées à sa concentration plasmatique. Le comportement pharmacocinétique de la mexilétine est soumis à de larges variations interindividuelles. Elle subit un métabolisme hépatique important consistant principalement en une hydroxylation aromatique (formation de p-hydroxymexilétine, PHM) et une hydroxylation aliphatique (formation d'hydroxyméthylmexilétine, HMM). Nous avons démontré in vitro sur des microsomes de foies humains et in vivo chez l'homme que ces deux hydroxylations étaient catalysées par le cytochrome P450IID6 et démontré que la quinidine (puissant inhibiteur du P450IID6) inhibait in vitro et in vivo les deux voies d'hydroxylation majeures de la mexilétine. Les hydroxylations aromatique et aliphatique sont donc liées au polymorphisme génétique de type débrisoquine/spartéine. Ces résultats ont permis d'expliquer au moins en partie les variations interindividuelles des paramètres pharmacocinétiques. La mexilétine est administrée sous forme de racémique, mélange équimolaire de deux énantiomères. Nous avons montré in vitro qu'il existait une stéréosélectivité de la formation de PHM et HMM et que le cytochrome P450IID6 était responsable des hydroxylations de chaque énantiomère