• Langue : Français
• Discipline : Chimie biologogique
• Identifiant : Inconnu
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/1988

Résumé en langue originale

Le ciblage par glycosylation, que nous avons appliqué à un médicament antitumoral : la daunorubicine (DNR) dont la cardiotoxicité limite l'usage thérapeutique, consiste à greffer sur le principe actif des structures glucidiques susceptibles d'être spécifiquement reconnues par les lectines membranaires des cellules-cibles. Ayant retenu comme modèles d'étude des cellules possédant les récepteurs des asialoglycoprotéines : les hépatocytes de rat et les cellules d'hépatome humain HepG2, nous avons choisi, comme vecteurs, l'orosomucoïde désialylé et ses glycopeptides. Ces glycoconjugués ont été greffés sur la DNR par l'intermédiaire du bras de couplage Glc-S-Et-Arg-Leu. Nous avons tiré parti des propriétés de fluorescence de la DNR pour analyser les produits de couplage synthétisés et étudier l'interaction entre le médicament libre ou glycosylé et les cellules. L'utilisation des techniques de microspectrofluorimétrie LASER (Microsonde Moléculaire, microfluorimètre à détection multicanale) a permis de mettre en évidence l'internalisation, par les cellules HepG2, de la DNR couplée aux glycoconjugués ainsi que la modification du mode de pénétration de la DNR couplée au glycopeptides d'asialoorosomucoïde par rapport à la DNR libre. Ces résultats sont en faveur d'une endocytose de la DNR "glycosylée" par l'intermédiaire du récepteur spécifique du galactose des cellules HepG2. Des expériences préliminaires ont été effectuées pour mettre au point la méthodologie d'étude de la destinée in vivo de la DNR libre ou couplée et pour étudier certains des mécanismes liés à l'activité ou à la toxicité de l'anthracycline (interaction avec l'ADN, interactions avec certains organes). Nos résultats démontrent donc que le ciblage cellulaire de substances actives est parfaitement réalisable par une glycosylation spécifique de ces dernières.