• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : Inconnu
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/2003

Résumé en langue originale

Plus d'un demi siècle d'études sépare la mise en évidence de l'effet neurotrophique du Nerve Growth Factor (NGF) sur les neurones de la découverte de ses effets stimulateurs de la croissance du cancer du sein. Notre laboratoire a précédemment montré que le NGF est mitogène et anti-apoptotique pour les cellules de cancer du sein via ses deux catégories de récepteurs membranaires : p140TrkA (tyrosine kinase) et p75NTR (membre de la famille du TNF-R). Dans le présent travail, nous montrons pour la première fois que le NGF est synthétisé, puis libéré par les cellules cancéreuses. Ceci a été montré in vitro, en culture de cellules, et in vivo, dans les biopsies tumorales. Cette expression de NGF est spécifique des cellules cancéreuses, puisque les cellules épithéliales mammaires normales ne produisent pas ce facteur de croissance. Ceci indique la valeur marqueur potentielle du NGF dans le cancer du sein. De plus, nous montrons la présence du NGF dans des vésicules de sécrétion, indiquant l'existence d'un mécanisme de stockage et de libération de ce facteur de croissance. Enfin, à l'aide d'inhibiteurs spécifiques et d'anticorps, nous avons montré que le NGF libéré par les cellules de cancer du sein est biologiquement actif et qu'il stimule de façon autocrine la croissance des ces cellules. Nous avons aussi montré que le 4-OH-tamoxifène inhibe l'effet mitogène du NGF par induction d'une tyrosine phosphatase FAP-1 / PTPL1, en inhibant la phosphorylation de p140TrkA et des MAPKs. Une analyse protéomique préliminaire nous a permis d'identifier des partenaires moléculaires potentiels de FAP-1. Nous avons ensuite démontré que la voie de signalisation de p75NTR nécessite la fixation de TRADD (TNF-R associated death domain protein) pour l'obtention de l'effet stimulateur de la survie des cellules tumorales par le NGF. En conclusion, nos résultats montrent que le NGF et sa signalisation sont des marqueurs et des cibles thérapeutiques potentielles dans le cancer du sein.