• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : Inconnu
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/2003

Résumé en langue originale

La cyclophiline B (CyPB) est une protéine qui catalyse l'isomérisation cis/trans de la liaison prolyle et qui se complexe à la cyclosporine A, un médicament immunosuppresseur. Bien que résidente des vésicules du réticulum endoplasmique et de la voie de sécrétion, la CyPB est également retrouvée dans le lait et le plasma. Deux types de site de fixation ont été mis en évidence à la surface des lymphocytes T, des récepteurs protéiques et des protéoglycannes à chaînes héparanes sulfates (HSPG). La CyPA, isoforme incapable de se fixer aux HSPG, et la CyPB ont en commun des activités chimioattractantes et la capacité à activer des voies de signalisation dépendantes du calcium. En revanche, seule la CyPB est capable d'augmenter l'adhésion cellulaire à la fibronectine via l'activation des intégrines alpha4bêta1 et alpha4bêta7. Cette activité pro-adhésive de la CyPB met en jeu un mécanisme dépendant des interactions avec les HSPG. En utilisant le modèle cellulaire HL-60, nous avons montré l'implication des syndécan-1 et -2 dans la modulation des réponses cellulaires induites par la fixation de la CyPB sur son récepteur. En utilisant l'héparine comme modèle, nous avons ensuite montré que la taille minimale du motif glycannique reconnu par la CyPB est un octasaccharide. Ce motif peut se loger dans une gouttière délimitée par les deux séquences 3KKK5 et 14YFD16 de la CyPB. L'interaction nécessite la présence de groupements N-, 2-, et 6-O-sulfates. Nos travaux sont également en faveur de l'implication d'un groupement aminé libre porté par une glucosamine. La fréquence de tels groupements est rare, ce qui explique l'étroite sélectivité de fixation de la CyPB. L'ensemble de nos résultats suggère que les syndécan-1 et -2 interviennent dans l'activité pro-adhésive de la CyPB en tant que molécules de co-activation. En outre, les chaînes héparanes de ces HSPG posséderaient des motifs structuraux particuliers responsables de la haute spécificité d'action de la CyPB.