• Langue : Français
• Discipline : Biologie-Santé
• Identifiant : 2007LIL10048
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/2007

Résumé en langue originale

L'hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) est le ligand du récepteur tyrosine kinase MET, qui induit des réponses de survie, prolifération, motilité et morphogenèse sur des cellules épithéliales. La signalisation de l'HGF/SF-MET est essentielle au cours du développement et sa dérégulation peut conduire au développement tumoral et à la progression métastatique. L'activation du récepteur MET par l'HGF/SF est classiquement associée à la survie cellulaire, en réponse à des stress variés. Cependant, nous avons montré qu'en absence d'HGF/SF, ces mêmes stress peuvent convertir le récepteur MET en facteur pro-apoptotique capable d'amplifier l'apoptose. En effet, MET est clivé de manière séquentielle par les caspases durant l'apoptose, sur son extrémité C-terminale puis dans sa région juxtamembranaire, générant un fragment p40 MET. La fonction apoptotique de p40 MET nécessite son activité kinase mais également sa dimérisation via son domaine C-terminal. D'autre part, nous avons montré que le récepteur MET est constitutivement clivé par des métalloprotéases dans son domaine extracellulaire, créant un fragment N-terminal soluble (MET-NTF) et un C-terminal membranaire (MET-CTF). Ce dernier est ensuite protéolysé par le complexe g-secrétase, conduisant à la libération d'un fragment intracellulaire instable (MET-ICD), qui peut transloquer dans le noyau. De plus, l'inhibition des activités métalloprotéase et g-secrétase empêche l'expression de c-Jun induite par l'HGF/SF. Nos résultats démontrent que les clivages protéolytiques du récepteur MET conduisent à la génération de différents fragments actifs qui redéploient le récepteur vers d'autres localisations cellulaires et qui diversifient ses réponses biologiques.