Titre original :

Délivrance de molécules thérapeutiques aux muqueuses par des bactéries lactiques recombinantes

Titre traduit :

Delivery of therapeutic molecules to the mucosa by recombinant lactic acid bacteria

Mots-clés en français :
  • Protéine LcrV

  • Lactobacilles
  • Lactocoques
  • Protéines recombinées
  • Antiallergiques
  • Gastroentérite
  • Allergie
  • Immunomodulateurs
  • Infections à Yersinia pseudotuberculosis
  • Bioluminescence
  • Langue : Français
  • Discipline : Microbiologie
  • Identifiant : Inconnu
  • Type de mémoire : Habilitation à diriger des recherches
  • Date de soutenance : 14-10-2016

Résumé en langue originale

J’ai réalisé une thèse de Doctorat à Lille de 1994 à 1998 sur le métabolisme du fer chez une bactérie commensale opportuniste anaérobie Bilophila wadsworthia et une bactérie aérobie responsable d’infections nosocomiales Acinetobacter baumanii. Je suis partie en mobilité postdoctorale à Seattle, Washington, USA de 1998 à 2001 pour travailler sur la régulation transcriptionnelle du système de fixation de l’azote chez une Archaea méthanogène, Methanococcus maripaludis. J’ai ensuite intégré l’Institut Pasteur de Lille en 2001 pour développer un programme de travail sur les bactéries lactiques (BL) et leurs effets bénéfiques sur la santé. Le but de mes travaux était de développer des BL recombinantes produisant des allergènes dans le cadre d’un projet européen. Mon contrat de recherche a été pérennisé avec un poste de chargée de recherche en 2002. J’ai développé des projets sur les BL recombinantes comme vecteurs de délivrance de molécules thérapeutiques aux muqueuses. J’ai focalisé mes projets sur la sécrétion de molécules actives dans le tractus digestif des souris pour lutter contre des pathologies intestinales. Je me suis aussi impliquée dans l’étude de la délivrance de molécules vaccinales dans la muqueuse nasale. Dans le cadre de l’allergie au pollen de bouleau et aux acariens, nous avons mis en évidence les capacités anti-allergiques de deux BL (Lactobacillus plantarum et Lactococcus lactis) sauvages et recombinantes après administration muqueuse à des souris dans différents modèles d’allergie. De plus, une mono-colonisation des souris à la naissance avec une souche L. plantarum recombinante entraine une prévention de la réponse allergique à l’âge adulte. Dans un contexte d’inflammation intestinale, nous avons montré que la souche Lc. lactis qui secrète la protéine immunomodulatrice LcrV (Low calcium V antigen) de Yersinia réduit l’inflammation intestinale induite expérimentalement dans deux modèles murins. De plus, une immunisation muqueuse avec la souche Lc. lactis produisant LcrV est efficace pour protéger des souris contre Yersinia. Qu’elles soient administrées par voie orale ou intranasale, les BL se retrouvent majoritairement en transit dans le tractus gastro-intestinal. Même si des effets sur les muqueuses intestinales sont exploités, d’autres effets en dehors de la muqueuse intestinale ont également été décrits. Il est donc important de comprendre les interactions entre les bactéries administrées par voie orale et le système intestinal de l’hôte. Nous avons montré que des souches Lc. lactis et L. plantarum bioluminescentes sont détectées in vivo chez la souris par imagerie de bioluminescence après administration orale. La majorité des deux bactéries transitent dans le tractus digestif alors que seule une partie de la population bactérienne L. plantarum persiste chez la souris dans le caecum et le côlon. [...]

Résumé traduit

I did my Ph.D. from 1994 to 1998 in Lille on the iron metabolism of a commensal anaerobic opportunist bacteria Bilophila wadsworthia and an aerobic bacteria responsible for nosocomial infections Acinetobacter baumannii. I have been a postdoctoral fellow at the University of Seattle, USA, from 1998 to 2001 working on the transcriptional regulation of the nitrogen fixation system of a methanogenic anaerobic Archaea, Methanococcus maripaludis. I then integrated the Institut Pasteur of Lille in 2001 to develop a work program on lactic acid bacteria (LAB) and their health beneficial effects. The goal of my studies was to develop recombinant LAB producing allergens in the context of a European project. I got a permanent researcher position in 2002. I developed my research projects recombinant LAB used as mucosal delivery vectors. I focused my projects on the secretion of active molecules in the digestive tract of mice to treat intestinal pathologies. I also got implicated in projects involving the delivery of vaccines in the nasal mucosa. In the context of birch pollen and house dust mite allergies, we highlighted the protective and therapeutic capacities of two wild type and recombinant LAB (Lactobacillus plantarum and Lactococcus lactis) after mucosal administration to mice in different allergy models. Moreover, a neonatal mono-colonisation of mice with a recombinant L. plantarum producing a specific allergen attenuates the development of allergy later in life. In the context of intestinal inflammation, we showed that a Lc. lactis strain secreting the immuno-modulating Yersinia LcrV (Low calcium V antigen) protein reduces the experimental intestinal inflammation induced in two murine models. Moreover, a mucosal immunization of mice with the same strain protects mice against Yersinia. LAB, when administered by the oral or intranasal route, are mainly found in transit in the digestive tract. The beneficial effects on the intestinal mucosa are actively studied but other secondary effects outside the gut have been described. It is thus important to understand the interactions between orally administered bacteria and the gut host system. We showed that orally administered Lc. lactis and L. plantarum red-emitting bioluminescent strains are detected in vivo in mice by bioluminescence imaging. The majority of L. plantarum and Lc. lactis transit in the digestive tract while a small but persistent population of L. plantarum is retained in mice in the caecum and colon. We further established the possibility to simultaneously detect red- and green-emitting LAB by dual wavelength bioluminescence imaging in mice in combination with spectral unmixing.

  • Directeur(s) de thèse : Pot, Bruno
  • Laboratoire : Centre d'infection et d'immunité de Lille (CIIL)
  • École doctorale : École doctorale de Biologie-Santé (Lille)

AUTEUR

  • Daniel, Catherine