• Langue : Français
• Discipline : Sciences naturelles
• Identifiant : Inconnu
• Type de mémoire : Habilitation à diriger des recherches
• Date de soutenance : 01/01/2012

Résumé en langue originale

Toxoplasma gondii fait partie de la famille des Apicomplexes composée de pathogènes importants tels que Plasmodium, l’agent du paludisme, ou encore Cryptosporidium. Nos travaux visent à mieux comprendre les mécanismes contrôlant l’expression des gènes lors des processus clefs du cycle de vie de T. gondii que sont la prolifération sous la forme tachyzoïte et la différenciation de ces derniers en bradyzoïtes. Nous nous sommes tout d’abord intéressé aux facteurs impliqués dans le contrôle épigénétique de l’expression des gènes. Nous avons notamment cherché à identifier le rôle éventuel de la méthylation des cytosines chez ce parasite. Nous avons ainsi découvert qu’il n’était pas possible de détecter des cytosines méthylées dans le génome de T. gondii en utilisant des méthodes génomiques ou par l’identification directe de ces cytosines méthylées. Nous avons ensuite cherché à comprendre le rôle de certaines histones modifiés. Nous avons montré que certaines histones modifiées étaient enrichies aux promoteurs actifs chez le tachyzoïte. Ces études ont donc validé le rôle des histones modifiées dans le contrôle de l’expression des gènes chez T. gondii. L’utilisation des techniques développées lors de ces précédentes études ont permis de découvrir l’identité des séquences centromériques chez T. gondii. Elle a permis la mise en évidence de la compartimentalisation fonctionnelle du noyau de ce parasite, avec la séquestration des centromères. De plus, les modifications d'histones H3K9me2 et H3K9me3 semblent préférentiellement enrichies au niveau des régions pericentromériques. Nous avons poursuivi cette étude par la caractérisation d’une protéine capable de lier ces histones modifiées et montré qu’elle colocalise non seulement avec les régions pericentromériques mais aussi avec les télomères. Ces études indiquent un rôle prépondérant pour l’épigénétique dans les processus conduisant à la séquestration de régions chromosomiques et la compartimentalisation du noyau. La découverte de nombreux facteurs ayant un domaine de liaison à l’ADN de type AP2 dans le génome des apicomplexes, a ouvert la voie pour la recherche des facteurs de transcription impliqués dans l’établissement des profils d’expression spécifiques au tachyzoïte et au bradyzoïte. Nous avons contribué à cet effort en découvrant que la protéine AP2XI-4 est importante pour la kystogénèse et pour l’établissement du profil d’expression spécifique du bradyzoïte. Ce facteur de transcription est le premier facteur spécifique de séquence à être impliqué dans la formation des kystes. Nous nous sommes intéressés à un autre facteur de type AP2, TgAP2XI-5. L’identification des cibles de ce facteur a révélé qu’il régulerait un groupe important de gènes impliqués dans la virulence et l’invasion et exprimé préférentiellement aux phases S et M du cycle cellulaire. Cela implique que TgAP2XI-5 est un régulateur global de l’expression des gènes de cette phase. Pour finir, nous avons cherché à comprendre le rôle de deux protéines possédant un domaine ALBA. Ces protéines semblent impliquées dans la régulation traductionnelle de certains gènes et dans la réponse au stress induisant la différenciation. De manière intéressante, en condition de stress ces protéines colocalisent avec les granules ARN. L’exploration future du rôle de ces granules dans la biologie du parasite pourrait permettre de mieux comprendre le rôle de la régulation de la traduction dans la réponse au stress mais aussi dans la différenciation. Le stade extracellulaire, où sont observés ces granules, est directement en contact avec l’environnement. Les travaux que nous poursuivons actuellement apporteront de nouvelles connaissances sur les voies moléculaires impliquées dans la différentiation de T. gondii et pourraient permettre la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques.