Titre original :

Les Sialyltransférases au "sein" des cancers

  • Langue : Français
  • Discipline : Sciences naturelles
  • Identifiant : Inconnu
  • Type de mémoire : Habilitation à diriger des recherches
  • Date de soutenance : 01/01/2010

Résumé en langue originale

Depuis de nombreuses années, des changements de glycosylation et en particulier de sialylation ont été observés lors du processus de cancérisation. Le rôle précis et la régulation de l’expression et de l’activité des sialyltransférases responsables de la formation des structures sialylées commence seulement à être appréhendé. Différents aspects d’étude des sialyltransférases tels que leur expression transcriptionnelle dans le cancer du sein à des fins pronostiques, l’impact de leur surexpression sur les propriétés des cellules cancéreuses, le clonage des ADNc et la caractérisation de nouvelles sialyltransferases, ainsi que la régulation transcriptionnelle des gènes codant ces enzymes, ont été abordés tout au long de mon parcours scientifique. Ce parcours a débuté par l'étude de l’expression des sialyltransférases dans le cancer du sein.- Comme certaines de ces enzymes ne peuvent être différenciées par un test enzymatique in vitro, l’étude précise des mécanismes de sialylation nécessite la détermination du niveau d’expression des ARNm des sialyltransférases. Une technique de Multiplex RT-PCR permettant de visualiser le profil d’expression de 5 sialyltransférases a permis d’étudier l’expression de ces sialyltransférases dans 49 biopsies de patientes atteintes de cancer sein. Nous avons pu corréler l’expression de deux sialyltransférases, ST3Gal III et ST6Gal I, à un mauvais pronostic de l’évolution des tumeurs mammaires. L’expression de ST3Gal III, enzyme responsable de la biosynthèse de l’antigène sialyl-Lewisa, a en particulier été corrélée à un mauvais pronostic de survie.- L’une des hypothèses actuelles suppose que les motifs sialyl-Lewisa et sialyl-LewisX portés par les cellules cancéreuses seraient reconnus par les sélectines des cellules endothéliales (E-sélectine) et cette reconnaissance interviendrait lors de la formation de métastases. Une étude ultérieure sur 135 biopsies de patientes atteintes de cancer du sein sans invasion ganglionnaire, a confirmé qu’un ratio d’expression élevé de ST3Gal III vis-à-vis de ST6Gal I, associé à une forte concentration en sE-sélectine circulante est un facteur de mauvais pronostic pour la survie des patientes. Un autre déterminant sialylé, l’antigène sialyl Tn, est également surexprimé dans les cancers du sein et utilisé comme marqueur pronostique de l’évolution tumorale. Cependant, les lignées cancéreuses de sein, dont les MDA-MB-231, couramment utilisées comme modèle cellulaire, n’expriment pas cet antigène.- Afin de déterminer le rôle de l’antigène sialyl Tn dans le développement tumoral et la biologie des cellules cancéreuses, la transfection stable de cellules MDA-MB-231 avec un vecteur d’expression contenant la séquence codante de la sialyltransférase ST6GalNAc I a été réalisée, permettant l’expression de l’antigène sialyl Tn à la surface cellulaire. Celle-ci induit une perte de l’adhésion cellules-cellules et une augmentation de la migration de ces cellules. La connaissance de l’ensemble des gènes de sialyltransférases humaines est indispensable afin d’appréhender les modifications de l’expression de tous ces gènes lors du développement tumoral. L’évolution fulgurante de la connaissance du génome humain nous a permis, à l’aide d’outils bioinformatiques, d’identifier les gènes et de cloner les ADNc codant pour de nouvelles sialyltransférases humaines : ST6GalNAc II et IV.- Enfin, nous avons récemment cloné l’ADNc et caractérisé la spécificité enzymatique d’une nouvelle sialyltransférase humaine: l’2,6-sialyltransférase ST6Gal II. Nous avons entrepris l’étude de la régulation de la transcription de son gène, ST6GAL2, de manière à déterminer les mécanismes qui contrôlent son expression limitée essentiellement au cerveau. Les résultats obtenus semblent indiquer un rôle de cette enzyme dans la différenciation neuronale.Une étude parallèle sur l’effet des cytokines pro-inflammatoires IL-6 et IL-8 sur des explants bronchiques humains a montré une forte augmentation de l’expression de ST6GAL2, suggérant un rôle de cette enzyme dans les modifications de glycosylation induites par l’inflammation chez des patients atteints de mucoviscidose.- De plus, la régulation transcriptionnelle de gènes de sialyltransférases (ST3GAL4 et ST3GAL6) et de fucosyltransférases (FUT3 et FUT11), dont l’expression est augmentée sous cytokine et potentiellement impliqués dans la biosynthèse du sLex et du 6-sulfo-sLex, ligands bronchiques préférentiels de P. aeruginosa, sera étudiée. Ainsi, la connaissance des mécanismes moléculaires de régulation transcriptionnelle des sialyltransférases et de leur dérégulation observée dans de nombreuses pathologies est nécessaire à la compréhension des mécanismes impliqués dans les processus tumoraux et métastatiques des cellules, ainsi que pour l’exploration de nouvelles voies dans la thérapie anticancéreuse.

  • Directeur(s) de thèse : Delannoy, Philippe

AUTEUR

  • Krzewinski-Recchi, Marie-Ange
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