• Langue : Français
• Discipline : Sciences naturelles
• Identifiant : Inconnu
• Type de mémoire : Habilitation à diriger des recherches
• Date de soutenance : 01/01/2008

Résumé en langue originale

Des réseaux de signalisation, à l'architecture complexe, ponctuent les différentes phases du cycle de vie des cellules. Le déclenchement de la transduction fait intervenir des récepteurs capables de recruter des modules transmetteurs, constitués d'adaptateurs moléculaires ou d'enzymes pour aboutir in fine au contrôle de la transcription. Trois périodes de recherche post-doctorale ont été consacrées à l'étude de la transduction des signaux cellulaires. Depuis mon recrutement à l'USTL, je me suis intéressée au signal déclenché par des récepteurs de type tyrosine kinase et notamment aux récepteurs du "fibroblast growth factor" (FGFRs), dans un système biologique d'étude de la transition G2/M du cycle cellulaire, l'ovocyte de xénope. Au- delà de l'aspect fondamental, les FGFRs ont été analysés dans le contexte des cancers du sein hormono-indépendants. Les cascades de transduction sont caractérisées par le recrutement ordonné d'adaptateurs. Deux substrats des FGFRs, les adaptateurs Shc et FRS2 chargés de recruter l'adaptateur Grb2, sont substituables l'un à l'autre. La P13 kinase et la tyrosine cytoplasmique Src exercent un contrôle sur les cascades Ras-dépendante et indépendante. Src nécessite l'intervention d'un activateur, RasGap, protéine d'échange du GTP pour Ras lorsqu'il n'est pas recruté par FRS2. L'adaptateur moléculaire Grb14 (famille Grb7) empêche la réinitiation du cycle cellulaire par l'action de ses domaines de type SH2 et PIR sur le site Y766 des FGFRs, connu pour fixer la PLCy. L'ensemble de ces résultats nous permet d'envisager des pharmacologies ciblées. L'adaptateur Grb2, lorsqu'il est surrexprimé, se comporte comme un effecteur modulaire car il initie une cascade de transduction non canonique qui provoque la rupture du checkpoint G2/M. Sa liaison à la lipovitelline I, un homologue de l'apolipoprotéine B impliquée dans les maladies cardiovasculaires, déclenche la séquence de recrutement PLCy/Sos/Ras. En parallèle, par le biais de plusieurs collaborations, le système d'expression ovocytaire a permis d'analyser la fonction d'autres récepteurs tyrosines kinases (insuline, "epidermal growth factor") et le rôle de plusieurs effecteurs provenant d'organismes pathogènes (parasites, bactéries et virus) sur le cycle cellulaire. Un autre modèle d'étude, l'oeuf d'oursin, m'a permis de mettre en évidence l'intervention de la phospholipase C et d'une tyrosine kinase cytoplasmique de la famille Src lors de la fécondation (transition G1/S du cycle cellulaire) et d'impliquer l'inositol trisphosphate dans le développement embryonnaire. Enfin, il m'a été possible d'analyser l'aboutissement des cascades de transduction par l'étude de la régulation de l'expression du gène de l'alpha-foetoprotéine de rat en mettant en évidence par transgenèse l'importance d'une région régulatrice proximale.