• Langue : Français
• Discipline : Biologie. Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie
• Identifiant : Inconnu
• Type de mémoire : Habilitation à diriger des recherches
• Date de soutenance : 01/01/2012

Résumé en langue originale

Le virus de l’hépatite C (VHC) est la cause d’une majorité des maladies hépatiques chroniques qui peuvent à terme mener à des cirrhoses ou cancers du foie. Il est estimé que 130 à 200 millions de personnes sont infectées dans le monde. A l’heure actuelle il n’existe pas de vaccin prophylactique contre le VHC et le traitement de référence a une efficacité limitée. Il y a donc un besoin pour de nouvelles molécules anti-VHC. Afin de développer ces antiviraux il est nécessaire de mieux comprendre les mécanismes moléculaires liés au cycle de vie du VHC et notamment à son processus de réplication. Afin de se répliquer le VHC, en plus de ses propres protéines, requiert l’intervention de facteurs cellulaires de l’hôte. Le virus a notamment besoin de la Cyclophiline A humaine une protéine possédant une activité enzymatique peptidyl prolyl cis-trans isomérase (PPIase). Notre objectif est de mieux comprendre les aspects structuraux et fonctionnels résultant de l’interaction entre la Cyclophiline A humaine et deux protéines du VHC : NS5A, de fonction inconnue, et NS5B, l’ARN-polymérase virale. Afin d’y parvenir notre outil principal d’investigation est la spectroscopie Résonance Magnétique Nucléaire (RMN). Cet outil nous permet en effet d’étudier aussi bien les aspects structuraux et fonctionnels de la problématique. Ce projet comporte plusieurs volets. Dans une première partie l’objectif est de caractériser au niveau moléculaire les propriétés structurales de deux domaines de la protéine NS5A du virus puis d’étudier leurs interactions avec la Cyclophiline A humaine. Dans une seconde partie l’objectif est d’étudier, toujours au niveau moléculaire, les propriétés de liaison à la Cyclophiline A d’une molécule portant une activité anti-VHC qui est actuellement en phase 3 d’essais cliniques. Dans une troisième partie du projet nous nous attachons, via l’étude de mutations de résistance, à élucider le rôle fonctionnel de la CypA dans le processus de réplication du VHC. Enfin dans une dernière partie l’objectif est d’étudier les relations structurales et fonctionnelles entre l’ARN-polymérase virale NS5B, la protéine NS5A et la Cyclophiline A humaine. Ce volet requiert une part de développement méthodologique RMN au regard de la taille des complexes étudiés.