• Langue : Français
• Discipline : Sciences naturelles
• Identifiant : Inconnu
• Type de mémoire : Habilitation à diriger des recherches
• Date de soutenance : 01/01/2011

Résumé en langue originale

Le diabète de type 2 (DT2) est une pathologie en expansion mondiale rapide, et la France ne fait pas exception. On a estimé que 40% du risque d'apparition de la maladie est dû à des facteurs héritables. La nouvelle ère des études sur le génome entier a permis à plusieurs groupes dans le monde, dont le nôtre, d’identifier une quarantaine de variations génétiques clairement associées au DT2. J’ai largement étudié le polymorphisme le plus associé au risque du DT2, localisé dans un intron du gène TCF7L2. Puis, j’ai participé activement à la découverte d’autres polymorphismes au sein du consortium DIAGRAM (« Diabetes Genetics Replication And Meta-analysis ») et lors la phase 2 de notre étude sur le génome entier qui a permis d’identifier le premier variant très significativement associé au DT2 par son effet sur l’insulino-résistance, localisé en amont du gène IRS1. J’ai ensuite montré que chacun de ces allèles à risque augmentait en moyenne de 24% le risque de développer un DT2 dans la population française et que les porteurs de plus de 18 allèles à risque (14% des diabétiques français) étaient environ 9 fois plus susceptibles de développer la maladie. Cependant, j’ai pu constater que l’information génétique seule, c'est-à-dire sans les caractéristiques cliniques, n’était pas suffisante pour prédire avec fiabilité les individus qui développent ou non un DT2. J’ai aussi travaillé sur l’influence de l’environnement sur l’impact de ces polymorphismes, en montrant notamment que le statut d’obésité peut influencer la part de risque attribuée aux gènes, certains étant plus associés au DT2 chez les non obèses, ou au contraire chez les obèses, selon leur effet physiologique. J’ai aussi pu observer que l’activité physique était efficace pour diminuer la prise de poids chez les porteurs du polymorphisme le plus associé à l’obésité, au niveau du gène FTO. L’ensemble des variations génétiques découvertes à ce jour n’explique que 10% de l’héritabilité du DT2, donc d’autres facteurs héritables restent à découvrir. En ce moment, nous sommes entrain de montrer que les variations fréquentes associées au DT2 sont, pour la plupart, les mêmes quelle que soit l’ethnie étudiée. C’est pourquoi la recherche s’oriente vers l’étude d’autres types de facteurs, comme les mutations rares ou les variations épigénétiques. Dans les années à venir, identifier ces facteurs associés au DT2 et comprendre leurs effets fonctionnels permettraient éventuellement de détecter très tôt dans la vie les individus à risque, de prévenir la maladie en conseillant un mode de vie approprié, et enfin de développer des médicaments agissant sur les voies métaboliques identifiées. Ces recherches pourraient donc avoir un impact majeur sur la santé publique.