• Langue : Français
• Discipline : Sciences naturelles
• Identifiant : Inconnu
• Type de mémoire : Habilitation à diriger des recherches
• Date de soutenance : 01/01/2011

Résumé en langue originale

Au cours de mon parcours scientifique, j’ai étudié les mécanismes impliqués dans la régulation de la balance entre l’autorenouvellement et la différenciation cellulaire avec comme modèle d'étude, le macrophage-colony-stimulating factor (M-CSF ou CSF-1) qui est le régulateur majeur du développement des progéniteurs myéloïdes en monocytes et macrophages, et dont les effets biologiques sont médiés par un récepteur unique (le CSF-1R), membre de la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase. J'ai tout d'abord montré que les signaux de prolifération et de différenciation du CSF-1R pouvaient être découplés, notamment par une mutation ponctuelle d'un site d'autophosphosphorylation du domaine intracellulaire. J'ai ensuite analysé les voies de signalisation intracellulaire activées en réponse au CSF-1, en recherchant les partenaires du CSF-1R et en déterminant leur rôle dans le signal de différenciation. Ainsi, j’ai montré l'interaction directe entre le CSF-1R et différentes molécules de signalisation et leur rôle dans le signal du CSF-1R, comme la phospholipase C2, la protéine Socs1, et un nouvel adaptateur moléculaire que j'ai cloné et dénommé Mona pour Monocytic adapter. J'ai participé à l'étude de Mona concernant son expression (monocytes et lymphocytes T), son promoteur, son rôle dans la signalisation (lien avec la voie Ras), et ses partenaires dans les cellules myélomonocytaires, notamment la protéine d’échafaudage Gab3. Les gènes activés en réponse au CSF-1 lors de la différenciation macrophagique ont été également recherchés. J’ai montré l'activation du gène Ifi204 qui code pour un régulateur de la transcription, et du gène DUSP5 qui code pour une MAPK phosphatase, et j’ai étudié leurs rôles au cours de la différenciation macrophagique. Parallèlement, j’ai créé une lignée hématopoïétique immature de type pro-T, dénommées EGER-Fms, immortalisée de manière conditionnelle, et qui offre un nouveau modèle cellulaire pertinent pour l’étude de la signalisation du CSF-1R. Notamment, j’ai montré que le CSF-1R est capable de rediriger ces cellules lymphoïdes vers une différenciation myéloïde terminale. En 2008, j’ai débuté l’étude d’un nouveau modèle cellulaire, en m’intéressant à l’épithélium de la prostate. J’ai utilisé une lignée de souris transgénique dans laquelle la protéine marqueur GFP (green fluorescent protein) est sous le contrôle du promoteur du gène s-SHIP qui code pour une forme courte de l’inositol 5’-phosphatase SHIP1, et dont l’expression a été décrite dans certaines populations de cellules souches, notamment l’épithélium mammaire. A partir de ces souris transgéniques, j’ai isolé une population de cellules basales de l’épithélium prostatique qui présentent les caractéristiques des cellules souches de la prostate (CSP). A présent, nous caractérisons ces CSP de la souris et nous étendons notre étude aux cellules prostatiques humaines normales ou tumorales. Parallèlement, nous examinons l’implication et les effets biologiques du CSF-1R dans le cancer de la prostate.