• Langue : Français
• Discipline : Sciences naturelles
• Identifiant : Inconnu
• Type de mémoire : Habilitation à diriger des recherches
• Date de soutenance : 01/01/2005

Résumé en langue originale

Les canaux ioniques, distribués de manière ubiquitaire dans les tissus, assurent la transmission d'informations et jouent un rôle de contrôle des grandes fonctions de l'organisme. Dans les travaux présentés ici, nous avons étudié l'implication de plusieurs types de canaux ioniques dans le développement de pathologies des tissus musculaires squelettique, cardiaque et vasculaire. De nombreuses pathologies du muscle squelettique humain sont liées à des dysfonctionnements ioniques. Nous avons étudié les sources possibles de la surcharge calcique délétère observée dans la dystrophie de Duchenne, mis en évidence l'altération de l'inactivation du courant INa responsable de l'hyperexcitabilité musculaire observée dans la myopathie du canal sodique et caractérisé différents canaux chlores pouvant intervenir dans l'hyperexcitabilité musculaire de type myotonique. Au niveau cardiaque, nous avons montré l'implication de la voie du NO et du GMPc dans le contrôle de l'activité cardiaque humaine. Au niveau basal, le courant calcique, ICa,Ldu myocyte atrial humain est régulé par l'activité d'enzymes responsables de la dégradation de l'AMPc et du GMPc, des phosphodiestérases respectivement stimulée ou inhibée par le GMPc. Cette régulation spécifique au tissu humain prend toute son importance dans les pathologies cardiaques où la production de NO est accrue. Les canaux potassiques cardiaques peuvent être la cible de médicaments non cardiotropes qui en les bloquant provoquent des troubles du rythme cardiaque potentiellement létaux. Nous avons étudié trois exemples de classes médicamenteuses et mis en évidence dans du tissu cardiaque sain ou insuffisant cardiaque que le blocage des canaux potassiques par ces molécules résulte dans des allongements significatifs de la repolarisation cardiaque. La compréhension de ces mécanismes délétères a permis de préciser et de restreindre si nécessaire l'utilisation thérapeutique de ces médicaments. L'ischémie cérébrale est une pathologie qui touche le tissu neuronal, le tissu glial et les vaisseaux. Ces derniers sont le point de départ de l'accident vasculaire cérébral ischémique puisque de leur obstruction naît le développement de l'infarctus. Nos travaux ont pour but d'analyser l'implication du muscle lisse vasculaire dans le développement de l'ischémie en tant que mécanisme pathologique et cible thérapeutique. A la phase aiguë, nous avons mis en évidence l'altération du courant potassique rectifiant entrant et de la relaxation du vaisseau. Nous avons démontré que par l'administration de traitements pharmacologiques, il est possible d'induire une neuroprotection et une vasculoprotection. A la suite de ces résultats, nous développons nos travaux selon différents axes : (i) une étude à long terme des altérations électrophysiologiques du muscle lisse pour voir leur évolution ; (ii) une extension de ces études électrophysiologiques aux cellules neuronales et gliales ; (iii) une évaluation du handicap moteur suite à la pathologie et de la capacité de récupération spontanée. La meilleure compréhension de ces mécanismes pathologiques et de leur évolution nous permettra alors de cibler de nouvelles cibles pharmacologiques.