• Langue : Français
• Discipline : Pharmacie
• Identifiant : 2016LIL2E158
• Type de thèse : Doctorat de pharmacie
• Date de soutenance : 24/06/2016

Résumé en langue originale

Introduction : Le diabète de type 2 est source de déséquilibre de l’homéostasie glucidique et facteur de risque de maladies cardiovasculaires. Il est le fait, entre autre, d’une diminution de l’effet incrétine. L’une des hormones incrétines, Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1), est produite et sécrétée par les cellules entéroendocrines de type L représentant 1% des cellules épithéliales intestinales. Nous avons récemment montré que l’activation du récepteur nucléaire aux acides biliaires Farnesoid X Receptor (FXR) dans les cellules L diminue la transcription du proglucagon et également la sécrétion de GLP-1 en réponse au glucose. Il existe de nombreux autres sécrétagogues de GLP-1. Nous nous intéressons en particulier aux acides gras à chaîne courte (SCFA), métabolites produits par le microbiote intestinal par fermentation des polysaccharides non digérés. Ils contribuent pour 5 à 10% des ressources énergétiques journalières mais sont également des molécules de signalisation. Ils se lient à leur récepteur membranaire GPR43/FFAR2 et induisent la sécrétion de GLP-1 par les cellules L. Nous émettons l’hypothèse que FXR pourrait d’une façon générale diminuer la réponse des cellules L aux sécrétagogues de GLP-1. L’objectif de mes travaux de thèse est ainsi d’étudier le rôle de FXR dans la réponse des cellules L aux SCFA. Méthodes : FXR a été activé par son agoniste synthétique GW4064 in vitro dans les GLUTag et in vivo chez la souris. Des tests de sécrétion de GLP-1 en réponse aux SCFA ont été réalisés in vitro avec les GLUTag et ex vivo avec des explants de colon de souris. L’expression du gène codant GPR43 a été évaluée par qPCR dans le colon des souris traitées par le GW4064, de souris invalidées pour FXR (FXR KO) et de souris traitées avec le colesevelam, séquestrant des acides biliaires. Résultats : Nos résultats montrent que l’activation de FXR in vivo diminue l’ARNm de GPR43 et la sécrétion de GLP-1 en réponse au butyrate. A l’inverse, chez les souris FXR KO ou traitées avec un séquestrant des AB, l’ARNm de GPR43 est augmenté. De plus, in vitro dans la lignée de cellules L murines GLUTag et dans la lignée de cellules L humaines NCI-H716, l’activation de FXR diminue la sécrétion de GLP-1 en réponse au butyrate. Conclusion : Même si les mécanismes moléculaires restent encore à être élucidés, nous montrons que l’activation de FXR diminue la réponse des cellules L aux SCFAs en terme de sécrétion de l’incrétine GLP-1. L’ensemble de nos données montrent qu’inhiber FXR dans l’intestin, et en particulier dans la cellule L, pharmacologiquement ou en modulant le pool d’AB, semble une approche thérapeutique prometteuse dans la lutte contre le diabète de type 2.

Résumé traduit

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