Note ABES Régulation de la transmission et de l'adaptation de Yersinia pestis à la puce et aux mammifères Regulation of the transmission and adaptation of Yersinia pestis to fleas and mammals Yersinia pestis Régulateur transcriptionnel Puce Système du complément Peptides anti-microbiens Yersinia pestis Transcriptional regulator Flea Complement system Antimicrobial peptides Peste Yersinia pestis Maladies infectieuses -- Transmission Adaptation (biologie) Transcriptome Transcription génétique Facteurs de transcription Résistance aux maladies Complément (immunologie) Peptides antimicrobiens Biofilms Peste Yersinia pestis Transmission de maladie infectieuse Adaptation à l'hôte Transcriptome Activation de la transcription Facteurs de transcription Éléments de régulation transcriptionnelle Immunité innée Protéines du système du complément Peptides antimicrobiens Biofilms Yersinia pestis est l'agent responsable de la peste, une zoonose qui demeure majeure à l'échelle mondiale. Transmise par les puces, Y. pestis doit son succès évolutif à sa capacité à alterner entre des environnements hôtes radicalement distincts. Cette alternance entre hôtes repose, du point de vue de la transmission, sur la capacité du bacille à coloniser le tube digestif de la puce et à y former un biofilm obstructif favorisant la régurgitation bactérienne au point de piqûre, tout en assurant sa survie face aux défenses de l'immunité innée chez le mammifère. Dans ce contexte, nous avons montré que les programmes adaptatifs associés au vecteur et à l'hôte mammifère ne sont pas indépendants, mais intégrés au sein de logiques régulatrices communes permettant à la bactérie de coordonner ses transitions environnementales. Nous avons notamment mis au jour un module régulateur minimal, conservé au cours de l'évolution et dont l'activité est modulée par la température, qui couple directement la transmission vectorielle à la résistance à l'immunité innée. Ce module repose sur le régulateur de type LysR HdfR, qui active maoP, codant une protéine associée au nucléoïde modulant la topologie de l'ADN et participant à l'organisation globale de l'expression de gènes essentiels à l'infection. Ensemble, le module HdfR-MaoP favorise le blocage du proventricule de la puce par un biofilm dense, déterminant majeur de la transmission, tout en orchestrant des adaptations de l'enveloppe bactérienne et des réponses induites préparant la bactérie à la confrontation avec l'immunité innée, notamment en limitant la reconnaissance par le complément et la sensibilité aux peptides antimicrobiens dans des conditions mimant l'hôte mammifère. Par ailleurs, l'interchangeabilité fonctionnelle de ce module avec celui d'Escherichia coli met en évidence la conservation évolutive de cette stratégie régulatrice et en souligne le caractère générique, révélant une vulnérabilité exploitable pour une intervention pharmacologique. Dans le cadre plus large de l'adaptation à l'immunité innée, nous avons mis en évidence un mode inédit d'échappement au système du complément. Celui-ci repose sur une lectine associée à la membrane externe appartenant à la famille des protéines SubB, capable de recruter des régulateurs du complément de l'hôte, dont l'hémopexine. Enfin, afin de replacer ces mécanismes dans une dynamique globale d'adaptation, un protocole de transcriptomique par séquençage long-read, robuste et économiquement accessible, a été développé et appliqué à Y. pestis. Cette approche a permis une cartographie fine des opérons et l'identification de nouvelles unités transcriptionnelles. Son application à des bactéries placées dans des conditions mimant la puce et le mammifère a mis en évidence une reprogrammation métabolique dépendante de la température et a permis de replacer les mécanismes identifiés dans un cadre global d'adaptation environnementale de ce pathogène à haut risque. Dans leur ensemble, nos travaux proposent un modèle unifié dans lequel Y. pestis s'appuie sur des hubs régulateurs compacts et conservés pour synchroniser adaptation au vecteur, résistance à l'immunité innée et transmission, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives conceptuelles et interventionnelles pour perturber le cycle de transmission de l'agent de la peste. Yersinia pestis is the etiological agent of plague, a zoonotic disease that remains a major global health threat. Transmitted by fleas, Y. pestis owes its evolutionary success to its ability to alternate between radically distinct host environments. From a transmission standpoint, this alternation relies on the bacterium's capacity to colonize the flea digestive tract and to form an obstructive biofilm that promotes bacterial regurgitation at the bite site, while simultaneously ensuring survival against innate immune defenses in the mammalian host. In this context, we showed that adaptive programs associated with the vector and the mammalian host are not independent, but instead integrated within shared regulatory logics that enable the bacterium to coordinate its environmental transitions. We notably uncovered a minimal regulatory module, conserved through evolution and whose activity is modulated by temperature, that directly couples vector transmission with resistance to innate immunity. This module relies on the LysR-type regulator HdfR, which activates maoP, encoding an atypical nucleoid-associated protein that modulates DNA topology and contributes to the global organization of gene expression essential for infection. Together, the HdfR-MaoP module promotes biofilm-dependent blockage of the flea proventriculus, a key determinant of transmission, while orchestrating envelope adaptations and inducible responses that prepare the bacterium for confrontation with innate immunity, notably by limiting complement recognition and sensitivity to antimicrobial peptides under mammalian host-like conditions. Furthermore, the functional interchangeability of this module with its counterpart in Escherichia coli highlights the evolutionary conservation and generic nature of this regulatory strategy, revealing a vulnerability that may be exploited for pharmacological intervention. Within the broader framework of adaptation to innate immunity, we also identified a previously unrecognized mode of escape from the complement system. This mechanism relies on an outer membrane-associated lectin belonging to the SubB protein family, capable of recruiting host complement regulators, including hemopexin. Finally, in order to place these mechanisms within a global adaptive framework, a robust and cost-effective long-read transcriptomic sequencing workflow was developed and applied to Y. pestis. This approach enabled high-resolution operon mapping and the identification of novel transcriptional units. Its application to bacteria exposed to flea- and mammal-mimicking conditions revealed temperature-dependent metabolic reprogramming and provided a global view of the environmental adaptation strategies of this high-risk pathogen. Altogether, this work proposes a unified model in which Y. pestis relies on compact and evolutionarily conserved regulatory hubs to synchronize vector adaptation, resistance to innate immunity, and transmission, thereby opening new conceptual and intervention-oriented perspectives to disrupt the plague transmission cycle. Electronic Thesis or Dissertation Text fr en PDF 12263229 Baillez Alexandre 1999-12-04 FR 297328174 0910016346C 148760 https://theses.fr/2026ULILS009 2026ULILS009 https://doi.org/10.70675/eeedc17ez48e0z42aaza73czf8fa71a53014 2026-04-28 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es non oui Sebbane Florent MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 069409463 Lacroix Jean-Marie MADS_PRESIDENT_DU_JURY 112518257 Giraud Caroline MADS_RAPPORTEUR_1 164302069 Pizzaro-Cerda Javier MADS_RAPPORTEUR_2 241789192 École doctorale Biologie-Santé MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 446 147705126 Centre d'Infection et d’Immunité de Lille MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 9017 161594832 Institut national de la santé et de la recherche médicale (France ; 1964-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_2 026388278 ddc:570 Sebbane Florent Lacroix Jean-Marie Giraud Caroline Pizzaro-Cerda Javier École doctorale Biologie-Santé Centre d'Infection et d’Immunité de Lille Institut national de la santé et de la recherche médicale (France ; 1964-....) PDF 12263229 confidentialité 2026-04-28 2031-04-28 confidentialité 2026-04-28 2031-04-28 confidentialité 2026-04-28 2031-04-28