• Langue : Anglais
• Discipline : Physiologie
• Identifiant : 2026ULILS002
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 19/02/2026

Résumé en langue originale

L'obésité est un facteur de risque majeur pour de nombreuses maladies telles que le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires et les cancers ; et sa progression mondiale constitue un enjeu majeur de santé publique. Lors d'une obésité, le surplus d'énergie est stocké sous forme de triglycérides (TAG) dans le tissu adipeux (TA) blanc au niveau des adipocytes qui augmentent alors en taille (hypertrophie) et en nombre (hyperplasie). Mais le dépassement des capacités maximales de stockage des adipocytes entraîne une lipotoxicité locale et systémique, marquée par une insulino-résistance et une inflammation, soulignant l'importance du seuil de stockage adipocytaire pour garantir la santé métabolique. De façon intéressante, dans d'autres conditions particulières, telles qu'une exposition au froid, certains adipocytes du TA sont aussi capable d'utiliser leur stock lipidique pour produire de la chaleur par thermogenèse. Ce phénomène, appelé brunissement du TA, permet une amélioration métabolique dans un contexte d'obésité. Ainsi, les adipocytes présentent une plasticité remarquable, et comprendre les facteurs qui la régulent constitue un enjeu thérapeutique majeur pour lutter contre l'obésité et ses complications. Exprimé dans de nombreux tissus et types cellulaires, le récepteur nucléaire ROR alpha (RORa) joue un rôle dans le métabolisme glucido-lipidique, l'immunité et la rythmicité circadienne. L'expression de RORa augmente au cours de l'obésité dans le TA sous-cutané (TAsc), sans être altérée dans le TA viscéral. Mais son rôle spécifique au sein des adipocytes n'a pas encore été exploré. Dans ce travail, nous étudions le rôle de RORa dans la plasticité des adipocytes et l'homéostasie métabolique en contexte d'obésité et de stimulation thermogénique, à l'aide d'un modèle murin d'invalidation spécifique de RORa dans les adipocytes matures (RoraAdKO). En condition d'obésité induite par un régime hypercalorique hyperlipidique (HF), les souris RoraAdKO présentent une augmentation spécifique du dépôt de TAsc, sans variation du poids corporel, ni altération de l'homéostasie glucidique. L'expansion du TAsc est caractérisée par une hypertrophie des adipocytes et des changements transcriptionnels affectant des gènes impliqués dans le métabolisme lipidique et la matrice extracellulaire. L'analyse d'adipocytes isolés identifie Pla2g5, codant pour la Phospholipase A2 Group V, comme une des cibles primaires de RORa dans l'adipocyte. L'analyse lipidomique du TAsc des souris RoraAdKO en condition HF révèle une élévation des ratios phosphatidylcholine/phosphatidyléthanolamine, Triglycérides (TAG)/diglycérides (DAG), et du contenu en acides gras (AG) monoinsaturés dans les TAG, suggérant une augmentation de l'estérification des AG combiné à une modification du métabolisme des phospholipides. Parallèlement, l'analyse transcriptomique en cellule unique met en évidence l'expansion de sous-populations d'adipocytes enrichis en gènes liés à la synthèse des TAG, à l'homéostasie des phospholipides et de la gouttelette lipidique, accompagnée d'une réduction de la population des macrophages associés aux lipides (LAM). Dans l'ensemble, ces résultats indiquent que l'invalidation de RORa affecte principalement les adipocytes du TAsc en condition obésogène, les orientant vers un phénotype de stockage favorable préservant la santé métabolique. En condition de brunissement du TA induite par des injections répétées d'agoniste ?3-adrénergiques (CL 316,243), nous observons que les souris RoraAdKO présentent une faible augmentation de l'expression de gènes thermogéniques et mitochondriaux dans le TAsc. Des expériences complémentaires seront à réaliser afin d'évaluer si la délétion adipocyte-spécifique de RORa favorise la transdifférenciation vers un adipocyte beige. Dans l'ensemble, nos résultats positionnent RORa comme un acteur de plasticité adipocytaire, notamment dans l'adaptation à des contextes obésogènes ou thermogéniques.

Résumé traduit

Obesity is a major risk factor for numerous diseases, including type 2 diabetes, cardiovascular diseases, and cancers, and its global rise represents a critical public health challenge. In obesity, excess energy is stored as triglycerides (TAG) in white adipose tissue (WAT), where adipocytes increase in size (hypertrophy) and number (hyperplasia). However, exceeding the adipocytes' maximal storage capacity leads to local and systemic lipotoxicity, characterized by insulin resistance and inflammation, highlighting the importance of a storage threshold to maintain metabolic health. Interestingly, under specific conditions such as cold exposure, certain adipocytes in WAT can mobilize their lipid stores to generate heat through thermogenesis. This phenomenon, known as WAT beiging, can promote metabolic improvement in the context of obesity. Therefore, adipocytes exhibit remarkable plasticity, and understanding the factors that regulate this plasticity represents a major therapeutic avenue for treating obesity and its complications. The nuclear receptor ROR alpha (RORa) is expressed in multiple tissues and cell types and plays roles in glucose-lipid metabolism, immunity, and circadian rhythm regulation. In WAT, RORa expression increases during obesity in subcutaneous adipose tissue (scWAT), while remaining unchanged in visceral adipose tissue. However, its specific role in adipocytes remains unexplored. In this study, we investigate the role of RORa in adipocyte plasticity and metabolic homeostasis under obesity and thermogenic stimulation using a mouse model of adipocyte-specific RORa deletion (RoraAdKO). During obesity induced by a high-fat diet (HF), RoraAdKO mice exhibit a depot-specific expansion of scWAT, without changes in body weight or glucose homeostasis. This scWAT expansion is characterized by adipocyte hypertrophy and transcriptional changes affecting genes involved in lipid metabolism and the extracellular matrix. Analysis of isolated adipocytes identifies Pla2g5, encoding Phospholipase A2 Group V, as a primary target of RORa in adipocytes. Lipidomic profiling of scWAT from HF-fed RoraAdKO mice reveals elevated phosphatidylcholine/phosphatidylethanolamine ratio, triglyceride/diglyceride ratio, and monounsaturated fatty acid content in TAG, suggesting increased fatty acid (FA) esterification along with changes in phospholipid metabolism. Concurrently, single-cell transcriptomic analysis highlights the expansion of adipocyte subpopulations enriched in genes related to TAG synthesis, phospholipid metabolism, and lipid droplet formation, alongside a reduction in Lipid-Associated Macrophages. Overall, these results indicate that RORa deletion primarily affects scWAT adipocytes under obesogenic conditions, promoting a favorable storage phenotype that preserves metabolic health. Under browning-inducing conditions, achieved by repeated injections of the ?3-adrenergic agonist CL 316,243, RoraAdKO mice show only a modest increase in the expression of thermogenic and mitochondrial genes in scWAT. Further experiments are required to determine whether adipocyte-specific RORa deletion promotes transdifferentiation into beige adipocytes. Collectively, our findings position RORa as a key regulator of adipocyte plasticity, particularly in adapting to obesogenic and thermogenic contexts.