• Langue : Anglais
• Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Identifiant : 2025ULILS115
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 10/12/2025

Résumé en langue originale

Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est un sous-type agressif caractérisé par l'absence de récepteurs hormonaux et d'amplification de HER2, laissant la chimiothérapie et la radiothérapie comme principales options thérapeutiques. Cependant, la résistance et les rechutes demeurent des défis cliniques majeurs.Dans cette thèse, nous avons exploré le rôle des canaux Transient Receptor Potential (TRP), en mettant particulièrement l'accent sur TRPM2, dans le développement de la résistance aux traitements et la persistance cellulaire dans le TNBC.Notre travail a d'abord consisté à analyser l'expression de l'ensemble des canaux TRP dans des lignées cellulaires de TNBC (MDA-MB-231 et SUM-159PT) exposées à des protocoles chimiothérapeutiques de courte et de longue durée. Bien que plusieurs canaux aient été régulés à la hausse, TRPM2 a montré une induction significative. Les analyses de survie menées sur des cohortes cliniques ont confirmé la pertinence de ce résultat : une surexpression de TRPM2 était corrélée à un plus mauvais pronostic chez les patientes atteintes de TNBC traitées par chimiothérapie. Par ailleurs, des essais fonctionnels ont démontré que TRPM2 favorise l'influx calcique intracellulaire et l'activation mitochondriale, soutenant ainsi la viabilité cellulaire en conditions de stress chimiothérapeutique. L'inhibition de TRPM2, soit par siRNA, soit par le peptide inhibiteur tatM2NX, a réduit la survie cellulaire et augmenté l'apoptose, soulignant son rôle dans la chimiorésistance. En parallèle, nous avons constaté que TRPM2 est également induit par la radiothérapie (6 Gy), où il protège contre l'apoptose induite par les radiations, suggérant un rôle plus large dans la résistance thérapeutique.Des études complémentaires in vivo, utilisant le modèle murin C3(1)-SV40 T-antigène, ont révélé une forte expression de TRPM2 dans les tumeurs mammaires primaires et dans les lésions métastatiques, en particulier pulmonaires. Des modèles ex vivo dérivés de tumeurs MMTV-PyMT (tumoroïdes et cellules adhérentes ex vivo) ont confirmé l'induction de TRPM2 par la chimiothérapie. Sur le plan mécanistique, nous avons identifié une relation inverse entre TRPM2 et son isoforme court TRPM2-S : une augmentation de TRPM2 était systématiquement associée à une diminution de TRPM2-S. De plus, miR-6791 s'est avéré agir comme un régulateur négatif de TRPM2, en réduisant son expression et en diminuant la viabilité des cellules de TNBC traitées par chimiothérapie. Enfin, des analyses de profils protéiques de l'apoptose ont révélé que TRPM2 favorise la survie cellulaire par la régulation positive de médiateurs anti-apoptotiques.En conclusion, nos résultats identifient TRPM2 comme un régulateur central de la résistance thérapeutique dans le TNBC, agissant via la signalisation calcique, l'adaptation métabolique et l'évasion apoptotique. En intégrant des données in vitro, in vivo et cliniques, ce travail met en évidence TRPM2 comme une cible thérapeutique prometteuse pour améliorer l'efficacité de la chimiothérapie et de la radiothérapie dans les cancers du sein agressifs.

Résumé traduit

Triple-negative breast cancer (TNBC) is an aggressive subtype characterized by a lack of hormonal receptors and HER2 amplification, leaving chemotherapy and radiotherapy as the main therapeutic options. However, resistance and relapse remain major clinical challenges.In this thesis, we investigated the role of Transient Receptor Potential (TRP) channels, with a particular focus on TRPM2, in the development of treatment resistance and cellular persistence in TNBC.Our work first involved screening the expression of all TRP channels in TNBC cell lines (MDA-MB-231 and SUM-159PT) exposed to long- and short-term chemotherapy regimens. While several channels were upregulated, TRPM2 showed a significant induction. Survival analyses using clinical datasets confirmed the relevance of this finding: TRPM2 overexpression correlated with poorer prognosis in chemotherapy-treated TNBC patients. Further, functional assays demonstrated that TRPM2 promotes intracellular calcium influx and mitochondrial activation, ultimately supporting cell viability under chemotherapeutic stress. Inhibition of TRPM2, either by siRNA or by the peptide inhibitor tatM2NX, reduced cell survival and increased apoptosis, underscoring its role in chemoresistance. In parallel, we found that TRPM2 expression is also induced by radiotherapy (6 Gy), where it conferred protection against radiation-induced apoptosis, suggesting a broader role in treatment resistance. Complementary in vivo studies using the C3(1)-SV40 T-antigen mouse model showed high TRPM2 expression in primary mammary tumors and metastatic lesions, particularly in the lungs. Ex vivo models derived from MMTV-PyMT tumors (tumoroids and adherent ex vivo cells) further confirmed chemotherapy-induced upregulation of TRPM2. Mechanistically, we identified an inverse relationship between TRPM2 and its short isoform TRPM2-S: increased TRPM2 expression was consistently associated with reduced TRPM2-S levels. In addition, miR-6791 was shown to act as a negative regulator of TRPM2, lowering its expression and reducing viability of chemotherapy-treated TNBC cells. Finally, apoptosis protein arrays revealed that TRPM2 supports survival through the upregulation of anti-apoptotic mediators.In conclusion, our results identify TRPM2 as a central regulator of treatment resistance in TNBC, acting through calcium signaling, metabolic adaptation, and apoptotic escape. By integrating in vitro, in vivo, and clinical data, this work highlights TRPM2 as a promising therapeutic target to enhance the efficacy of chemotherapy and radiotherapy in aggressive breast cancers.