Note ABES Réponse immunitaire pulmonaire et voie des kynurénines Pulmonary immune response and kynurenine pathway Bpco Inflammation Kynurénines Acide quinolinique Virus Copd Inflammation Kynurenines Quinolininc acid Virus Lung Bronchopneumopathies obstructives Pneumonie Viroses Métabolites Influenzavirus A Immunomodulation Contexte : La voie des kynurénines est une voie de dégradation du tryptophane induite par les cytokines pro-inflammatoires conduisant à la formation de plusieurs métabolites dont l'acide quinolinique (QA). Alors que ces métabolites sont connus pour des effets immuno-modulateurs au niveau neurologique, leur rôle a été peu exploré dans les pathologies respiratoires : infections aiguës ou inflammation chronique pour lesquelles contrôler l'inflammation pourrait être un enjeu thérapeutique. Parmi celles-ci, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une pathologie inflammatoire pulmonaire, majoritairement provoquée par une exposition à long terme au tabac, dans laquelle les infections virales provoquent des exacerbations avec un impact important en termes de morbimortalité.Objectif : Notre objectif a été d'analyser la voie des kynurénines au sein du poumon dans un modèle murin d'infection par le virus de la grippe à la suite ou non d'une exposition tabagique pour déterminer son implication dans le contrôle de la réponse immune et inflammatoire.Méthodes : Les expressions géniques des différents enzymes de la voie et les concentrations des métabolites, ont été évaluées dans les poumons de souris exposées ou non à la fumée de cigarettes et infectées par le virus H3N2. Dans les mêmes échantillons, les réponses anti-virales et inflammatoires ont été caractérisées par RT-qPCR et par ELISA. La mise en place de modèles in vitro de cellules épithéliales et de macrophages primaires a permis d'explorer l'impact de l'acide quinolinique (QA) sur la réponse des cellules au virus.Résultats : L'expression d'ido1 et la concentration de QA sont augmentées au sein du tissu pulmonaire de souris infectées par H3N2. Au niveau des cellules immunes présentes dans les lavages broncho-alvéolaire, l'expression des cinq enzymes principales (ido1, kmo, kynu, haao et qprt) est augmentée par l'infection.Pour tester l'impact de l'accumulation de QA sur la réponse immune, QA a été administré par voie orale aux souris pendant l'infection. Ceci a conduit à une augmentation de l'ARN viral dans le poumon des animaux traités et à une augmentation de la concentration cytokinique pulmonaire (IL1-β, IL-6, IL-10 et CXCL-1) par rapport aux animaux non traités. Des cellules épithéliales bronchiques humaines (BEAS-2B) exposées à QA lors d'une infection virale expriment plus de molécules antivirales (tl-3, Ifn-β, mx-1, rig-i) alors que l'expression des cytokines inflammatoires (il-6, il-8) y est diminuée. Dans des macrophages primaires humains, l'exposition à QA lors d'une infection par H3N2, s'associe à une charge virale plus importante et à une augmentation de l'expression et de la sécrétion des cytokines inflammatoires. Ces résultats suggèrent un effet délétère de l'accumulation de QA dans la défense contre l'infection.Par ailleurs, les souris exposées à la fumée de cigarettes préalablement à une infection par H3N2, présentent également une concentration de QA très importante, associée à une ex-pression plus importante d'ido1 et de kynu dans les cellules du lavage broncho-alvéolaire alors que l'expression de qprt y est diminuée.Conclusion : Nous avons montré que QA s'accumule dans le poumon lors d'une infection grippale chez la souris et peut influer sur la réponse immunitaire pulmonaire notamment au niveau des cellules épithéliales et des macrophages. Dans un contexte d'exposition à la fumée de tabac, cette accumulation de QA lors d'une infection virale est toujours présente.Des études ultérieures seront nécessaires pour savoir si cette accumulation de QA est re-trouvée dans les infections humaines et si elle pourrait être amplifiée ou délétère dans un contexte inflammatoire comme la BPCO. Ceci pourrait ouvrir la voie vers le développement de nouvelles thérapeutiques. Background: The kynurenine pathway is a tryptophan degradation pathway induced by pro-inflammatory cytokines, which leads to the formation of several metabolites, such as quinolinic acid (QA). While these metabolites are known for their immunomodulatory effects at the neurological level, their role has been little explored in respiratory diseases: acute infections or chronic inflammation for which controlling inflammation could be a therapeutic challenge. These pathologies include chronic obstructive pulmonary disease (COPD), which is primarily caused by long-term exposure to cigarette smoke and exacerbated by viral infections, resulting in significant morbidity and mortality.Objective: Our aim was to analyse the various parameters of the kynurenine pathway in the lungs of mice during influenza virus infection, with or without tobacco exposure, to determine its involvement in controlling the immune and inflammatory responses.Methods: The gene expression of various enzymes in the pathway and metabolite concen-trations were assessed in the lungs of mice that were either exposed or not to cigarette smoke and infected with H3N2 . The same samples were used to characterise the antiviral and inflammatory responses using RT-qPCR and ELISA, which identified the different cyto-kines or players in the antiviral response. The impact of QA on the antiviral immune res-ponse was then evaluated using in vitro models of epithelial cells and primary macrophages.Results: ido1 expression and quinolinic acid (QA) concentration increased in the pulmonary tissue of H3N2-infected mice. The expression of the five main enzymes in the pathway (ido1, kmo, kynu, haao and qprt) were increased upon infection in bronchoalveolar lavage cells. To evaluate the effect of QA accumulation on the immune response, QA was administered orally to the mice during the infection. This resulted in higher viral RNA levels and elevated cytokine concentrations (IL-1β, IL-6, IL-10 and CXCL-1) in the lungs of the treated animals compared to the untreated ones. Exposure of human bronchial epithelial cells (BEAS-2B) to QA during H3N2 infection also led to increased expression of antiviral molecules (tl-3, Ifn-β, mx-1 and rig-i) and decreased expression of proinflammatory cytokines (il-6 and il-8). In human primary macrophages, the presence of QA during viral infection is associated with an increased viral load as well as increased expression and secretion of pro-inflammatory cytokines. These results suggest that QA accumulation has a detrimental effect on anti-infective defenses.Furthermore, mice exposed to cigarette smoke prior to infection with H3N2 also show high QA concentrations in lungs, associated with higher expression of ido1 and kynu in bronchoalveolar lavage cells, while qprt expression is reduced.Conclusion: We have shown that QA accumulates in the lungs during influenza infection in mice and can influence the pulmonary immune response, particularly in epithelial cells and macrophages. In a context of exposure to tobacco smoke, this accumulation of QA during a viral infection is always present.Further studies will be needed to determine whether this accumulation of QA is found in human infections and whether it could be amplified or harmful in an inflammatory context such as COPD. This could pave the way for the development of new therapies. Electronic Thesis or Dissertation Text fr en PDF 14819961 https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2025/2025ULILS114.pdf https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2025/2025ULILS114.pdf https://theses.fr/2025ULILS114/abes Pamart Guillaume Pamart 1998-07-25 FR 297347209 https://theses.fr/2025ULILS114 2025ULILS114 https://doi.org/10.70675/132d16a2z09d6z4d3fza5f4z0d96aead7ae6 2025-12-18 Sciences de la vie et de la santé Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es non oui Poulain-Godefroy Odile MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 120674815 Le Rouzic Olivier MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 166363863 Kipnis Eric MADS_PRESIDENT_DU_JURY 081720556 Guillemin Gilles MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 203065131 Nascimento Mégane MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 255933754 Carnoy Christophe MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 098820923 Coraux Christelle MADS_RAPPORTEUR_1 11092262X Duez Catherine MADS_RAPPORTEUR_2 061405418 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 147705126 Centre d'Infection et d’Immunité de Lille MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 106189 161594832 Fondation pour la Recherche Médicale (France) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_2 029618320 ddc:570 Poulain-Godefroy Odile Le Rouzic Olivier Kipnis Eric Guillemin Gilles Nascimento Mégane Carnoy Christophe Coraux Christelle Duez Catherine École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) Centre d'Infection et d’Immunité de Lille Fondation pour la Recherche Médicale (France) PDF 14819961 restriction 2025-12-18 2026-12-18 restriction 2025-12-18 2026-12-18