• Langue : Français
• Discipline : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique
• Identifiant : 2025ULILS102
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 07/03/2025

Résumé en langue originale

En 2023, environ 80% des 15 991 nouveaux cas de cancer du pancréas étaient diagnostiqués à un stade localement avancé ou métastatique. Ce cancer, dont l'incidence et la mortalité augmentent depuis 1990, pourrait devenir la deuxième cause de décès par cancer d'ici 2040. Le seul traitement curatif est la chirurgie, possible dans 20% des cas, notamment à cause du diagnostic tardif de ce cancer et du temps laissé au stroma tumoral pour s'installer. Pour la majorité des patients, les traitements disponibles sont peu efficaces et les recherches de nouvelles thérapies échouent en phase clinique en raison de modèles d'étude insuffisamment prédictifs. Les modèles d'étude (i.e. : culture en monocouche 2D, xénogreffes de cellules humaines chez la souris, organoïdes 3D) ne représentent que de manière imparfaite la réalité des tissus biologiques humains, rendant difficile la prédiction de l'action de molécules à visée thérapeutique. Le microenvironnement des tumeurs, notamment composé de fibroblastes associés au cancer, module considérablement l'interaction de ces molécules avec leur cible, ce qui nécessite de le prendre en compte dans les modèles. De nos jours, des modèles utilisant la technologie microfluidique sont développés, permettant d'augmenter la pertinence des modèles en prenant en compte la nature dynamique du vivant. Ces nouveaux modèles ont également la capacité de représenter les propriétés physiques caractéristiques du cancer du pancréas. Dans ce contexte, l'objectif de mon projet de thèse a été de développer un modèle de coculture 3D de cellules d'adénocarcinome canalaire pancréatique et de cellules stellaires pancréatiques dans une matrice synthétique. L'usage d'une matrice synthétique rend possible sa modification biochimique, ainsi que ses propriétés mécaniques. Cela permet de développer un modèle respectant la règle des 3R. Le second objectif de ma thèse a été d'intégrer l'hétérogénéité cellulaire présente chez les patients atteints de cancer, par l'introduction de tumoroïdes, afin d'être encore plus pertinent. Ce modèle devra permettre l'étude des interactions tumeur-stroma et leur comportement suite au traitement par le FOLFIRINOX. Enfin, l'objectif final de ma thèse a été d'intégrer ce modèle de coculture 3D dans une chambre de culture microfluidique pour étudier les effets de la culture dynamique et de représenter les contraintes de cisaillement.

Résumé traduit

In 2023, around 80% of the 15,991 new cases of pancreatic cancer were diagnosed at a locally advanced or metastatic stage. Pancreatic cancer incidence and mortality have been rising since 1990, and could become the second leading cause of cancer deaths by 2040. The only curative treatment is surgery, which is possible in 20% of cases, mainly because of the late diagnosis of this cancer and the time allowed for the tumour stroma to take hold. For the majority of patients, the treatments available are not very effective, and research into new therapies fails in the clinical phase due to insufficiently predictive study models. Study models (2D monolayer culture, human cell xenografts in mice, 3D organoids) only imperfectly represent the reality of human biological tissues, making it difficult to predict the action of molecules used for therapeutic purposes. The microenvironment of tumours, in particular the fibroblasts associated with cancer, considerably modulates the interaction of these molecules with their target, which means that it must be considered in the models. Nowadays, models using microfluidic technology are being developed, making it possible to increase the relevance of models by considering the dynamic nature of living organisms. These new models also have the capacity to represent the physical properties characteristic of pancreatic cancer. In this context, the aim of my thesis project was to develop a 3D coculture model of pancreatic ductal adenocarcinoma cells and pancreatic stellate cells in a synthetic matrix. The use of a synthetic matrix makes it possible to modify its biochemistry and mechanical properties. This makes it possible to develop a model that complies with the 3R rule. The second objective of my thesis was to integrate the cellular heterogeneity present in cancer patients, by introducing tumoroids, in order to be even more relevant. This model should enable the study of tumour-stroma interactions and their behaviour following treatment with FOLFIRINOX. Finally, the final objective of my thesis was to integrate this 3D coculture model into a microfluidic culture chamber in order to study the effects of dynamic culture and to represent shear stresses.