• Langue : Anglais
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2025ULILS100
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 30/01/2025

Résumé en langue originale

Malgré des avancées scientifiques significatives, la guérison du cancer reste une question complexe. Cela est dû non seulement à l'hétérogénéité des tumeurs, mais aussi à l'émergence d'une résistance à la plupart, sinon tous les traitements anticancéreux. Le cancer de la prostate (PCa), qui représente le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes, n'est pas différent: les thérapies conventionnelles, y compris l'hormonothérapie et la chimiothérapie, échouent face à des tumeurs réfractaires. Cette situation rend nécessaire l'élaboration de nouvelles stratégies pour lutter contre ce problème.L'autophagie est un processus d'autodégradation contrôlant le destin cellulaire. Le rôle de l'autophagie dans le cancer et son intérêt thérapeutique potentiel en tant que cible pour prévenir la résistance ont récemment fait l'objet d'une grande attention. Il est donc primordial de comprendre comment l'autophagie peut conférer une résistance aux traitements anticancéreux. Il a été démontré que l'interaction entre l'autophagie et l'apoptose dépend largement du second messager qu'est le calcium (Ca2+). En outre, au cours des dernières décennies, une myriade d'études ont montré le rôle du Ca2+ et des canaux perméables au Ca2+ dans la progression du cancer. Bien que l'importance du Ca2+ et des canaux Ca2+ soit bien documentée dans le cancer, leur rôle dans le contexte de la résistance aux médicaments est moins connu.La thèse se concentre sur la compréhension du rôle des canaux Ca2+ dans la résistance aux traitements du cancer de la prostate et sur la façon dont ils modulent l'autophagie. Le mécanisme de résistance aux traitements des cellules cancéreuses de la prostate varie en fonction de plusieurs facteurs dont l'hétérogénéité de la tumeur, son stade et les traitements reçus par les patients. Cette étude a été menée sur trois modèles représentant la résistance en réponse aux principales thérapies conventionnelles, à savoir i) l'hormonothérapie, ii) la chimiothérapie et iii) la combinaison de l'hormonothérapie et de la chimiothérapie.Nos résultats indiquent un mécanisme complexe de régulation de l'autophagie dépendant du contexte, impliquant les canaux Ca2+ et conférant une résistance aux cellules tumorales. Des études in vitro et in vivo ont révélé le rôle de TRPV6 dans la régulation de l'autophagie, offrant ainsi une résistance intrinsèque à l'hormonothérapie induite par l'acétate d'abiratérone. En outre, nos études in vitro sur l'impact d'un agent chimiothérapeutique tel que l'oxaliplatine ont mis en évidence l'importance de l'entrée capacitive de calcium (SOCE), le rôle des canaux ORAI3 et le rôle de l'autophagie dans la chimiorésistance. Enfin, nous avons obtenu des résultats préliminaires montrant l'expression différentielle de plusieurs canaux ioniques, en particulier de TRPC1, et leur rôle dans l'autophagie dans un modèle de lignée cellulaire de résistance acquise dérivée d'un patient traité à la fois par hormonothérapie et chimiothérapie. Ces résultats suggèrent que ces canaux, en modulant l'autophagie, pourraient favoriser la survie des cellules cancéreuses.Ces résultats soulignent la complexité des interactions entre la signalisation calcique, l'autophagie et la résistance aux traitements dans le cancer de la prostate, et mettent en évidence le potentiel intérêt du ciblage des canaux ioniques pour surmonter les limites actuelles des traitements offerts aux patients et prévenir les phénomènes de résistance.

Résumé traduit

Despite significant scientific advances, curing cancer remains a complex issue. This is not only due to tumor heterogeneity, but also to the emergence of resistance in response to most if not all cancer treatments. Prostate cancer (PCa) is no different, while representing the second-most common cancer among men: conventional therapies, including hormonal and chemo-therapy, fail in front of refractory tumors. This situation raises the need for novel strategies to combat this issue.Autophagy is a self-degradative process responsible for balancing cell fate. The role of autophagy in cancer and its potential therapeutic interest as a target to prevent resistance has recently gained wide attention. Henceforth, it is of prime importance to understand how autophagy can confer resistance to cancer treatments. It has been shown that the crosstalk between autophagy and apoptosis largely depends on the second messenger calcium (Ca2+). Moreover, over the past decades, there have been myriads of studies showing the role of Ca2+ and Ca2+ permeable channels in cancer progression. Although the significance of Ca2+ and Ca2+ channels are well documented in cancer, their role in the context of drug resistance is less known.The thesis focuses on understanding the role of Ca2+ channels in prostate cancer drug resistance, and how they modulate autophagy. The mechanism of drug resistance exhibited by prostate cancer cells varies depending on several factors including tumor heterogeneity, its stages, and the treatments received by the patients. This study has been conducted on three models representing drug resistance elicited in response to the main conventional therapies, namely i) hormone therapy, ii) chemotherapy, and iii) combination of hormone and chemotherapy.Our results point to a complex context-dependent mechanism of regulation of autophagy involving Ca2+ channels and conferring resistance to tumor cells. In vitro and in vivo studies revealed the role of TRPV6 in regulating autophagy and thereby providing intrinsic resistance against the hormone therapeutic drug abiraterone acetate. Moreover, our in vitro studies on the impact of the chemotherapeutic drug oxaliplatin underpinned the significance of store-operated calcium entry (SOCE), the role of ORAI3 channels, and the role of autophagy in chemoresistance. Finally, we have obtained preliminary evidence showing differential expression of several ion channels, especially of TRPC1, and their role in autophagy in a cell line model of acquired resistance derived from a patient treated with both hormone therapy and chemotherapy. These results suggest that these channels, by modulating autophagy, could promote cancer cell survival.These findings underscore the complex interplay between calcium signalling, autophagy and drug resistance in PCa, highlighting the potential of targeting specific ion channels to overcome the current limitations of treatments and to offer better therapeutic outcomes.