• Langue : Anglais
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2025ULILS063
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 16/12/2025

Résumé en langue originale

Les cellules endothéliales, qui tapissent l'ensemble des vaisseaux, régulent activement l'angiogenèse, le remodelage vasculaire, l'intégrité de barrière et l'équilibre rédox. Les mitochondries sont au cœur de ces fonctions : au-delà de la production d'ATP, elles intègrent des signaux métaboliques et oxydatifs qui façonnent le comportement et la plasticité endothéliale. Or, le génome mitochondrial ne code que 13 protéines; le fonctionnement normal de l'organite repose donc sur l'import de nombreuses protéines codées par le noyau. Au centre de cette machinerie se trouve l'oxydoréductase conservée CHCHD4/Mia40, qui assure le repliement oxydatif de multiples substrats de l'espace intermembranaire et soutient ainsi la respiration, l'homéostasie rédox et l'adaptation métabolique. Cette thèse fournit la première caractérisation d'ensemble de CHCHD4 dans la biologie endothéliale. En combinant analyses computationnelles, modèles cellulaires, profilages métaboliques avancés et phénotypage vasculaire in vivo, nous montrons que la diminution de l'activité de CHCHD4 induit une reprogrammation mitochondriale et métabolique spécifique, se traduisant par des défauts fonctionnels coordonnés in vitro tels qu'une réduction du bourgeonnement angiogénique diminué et un affaiblissement des propriétés de barrière. De façon concordante, la perte endothéliale de CHCHD4 compromet l'angiogenèse in vivo au cours du développement physiologique, démontrant que CHCHD4 est nécessaire à une croissance vasculaire normale. Pris ensemble, ces résultats révèlent l'import protéique mitochondrial via CHCHD4/Mia40 comme un nœud maître reliant métabolisme endothélial, statut rédox et comportement angiogénique. En identifiant la dysfonction de la voie CHCHD4 comme moteur d'anomalies endothéliales, ce travail pose les bases conceptuelles de stratégies thérapeutiques visant à normaliser ou freiner l'angiogenèse dans des pathologies marquées par une dysfonction vasculaire, notamment le cancer, la fibrose et les maladies cardiovasculaires.

Résumé traduit

Endothelial cells line all blood vessels and actively regulate angiogenesis, vascular remodeling, barrier integrity, and redox balance. Mitochondria are central to these functions, not only as powerhouses, but as hubs that integrate metabolic and oxidative signals to shape endothelial behavior. Because the mitochondrial genome encodes only 13 proteins, normal mitochondrial activity depends on importing hundreds of nucleus-encoded proteins. At the heart of this import system is the conserved oxidoreductase CHCHD4/Mia40, which ensures the correct folding and function of many mitochondrial proteins. This thesis work provides the first comprehensive characterization of CHCHD4 in endothelial biology. Using complementary approaches that span bioinformatic analyses, cell-based models, advanced metabolic profiling, and in vivo vascular phenotyping, I showed that reducing CHCHD4 activity in endothelial cells triggers a distinct mitochondrial and metabolic rewiring leading to impaired angiogenic sprouting and weakened barrier properties. Crucially, endothelial loss of CHCHD4 compromises physiological angiogenesis in vivo, demonstrating that CHCHD4 is required for normal vascular growth. Together, these results reveal mitochondrial protein import via CHCHD4/Mia40 as a master node that links endothelial metabolism and redox status to angiogenic behavior and vascular outcomes. By identifying CHCHD4-pathway dysfunction as a driver of endothelial abnormalities, this work lays conceptual groundwork for therapeutic strategies that normalize or restrain angiogenesis in diseases marked by vascular dysfunction, including cancer, fibrosis, and cardiovascular disorders.