Note ABES Pathogenic role of antinuclear antibodies in systemic sclerosis Rôle pathogène des anticorps antinucléaires dans la sclérodermie systémique Sclérodermie systémique Auto-anticorps Physiopathologie Analyses omiques Microscopie confocale Systemic sclerosis Autoantibodies Pathogenicity Omics analyses Confocal microscopy Sclérodermie généralisée Physiopathologie Maladies autoimmunes Anticorps antinucléaires Autoanticorps Fibroblastes Cellules endothéliales Métaomique Sclérodermie systémique physiopathologie Maladies auto-immunes Anticorps antinucléaires Autoanticorps Fibroblastes Cellules endothéliales La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie hétérogène caractérisée par de l'auto-immunité, une vasculopathie et une fibrose excessive. Les anticorps antinucléaires (ANA) sont des biomarqueurs clés de la ScS, néanmoins leur rôle dans la physiopathologie de la maladie est débattu. Cette thèse vise à explorer le rôle des ANA dans la ScS et à décrire les mécanismes impliqués. Tout d'abord, nous avons évalué les signatures omiques des fibroblastes (FB), qui sont les cellules clés de la fibrose, et des cellules endothéliales (CE), qui jouent un rôle clé dans la vasculopathie, en présence d'IgG totales purifiées provenant de patients atteints de ScS. Concernant les FB, les IgG totales de patients ont induit un phénotype pro-fibrosant de manière dépendante du sérotype d'ANA, avec un effet plus prononcé des anticorps anti-topisomérase-1 (ATA). Concernant la CE, nous avons identifié trois groupes de profils omiques distincts selon sur les sous-types d'ANA : patient ATA+, patients positifs pour les anti-centromères et un troisième groupe composé de patients positifs aux anticorps anti-ARN polymérase III, de patients atteints de lupus systémique et de sujets sains. Ces données suggèrent un rôle pathogène direct des ANA. Nous faisons l'hypothèse que les ANA pénètrent dans les cellules cibles et interagissent avec les antigènes intracellulaires.Deuxièmement, nous avons évalué la pénétration cellulaire des ANA, en nous concentrant sur les ATA, et nous avons caractérisé leur trafic intracellulaire en microscopie confocale et en imagerie cellule vivante. Nous avons démontré que les ATA et d'autres sérotypes d'ANA pénètrent rapidement dans les FB et EC, s'accumulent dans le compartiment nucléaire et interagissent avec leurs antigènes nucléaires. Systemic sclerosis (SSc) is a heterogeneous connective tissue disease characterized by autoimmunity, vasculopathy and excessive fibrosis. Antinuclear antibodies (ANA) are key biomarkers in systemic sclerosis (SSc), but their role in disease pathology is unclear. This thesis aims to explore ANA's role in SSc and describe the involved mechanisms. Firstly, we evaluated the omics signatures of fibroblasts (FB), which are central to fibrosis, and endothelial cells (EC), which play a key role in vasculopathy, in the presence of total purified IgG from patients with systemic sclerosis (SSc). In FB, patient-derived IgG induced activation and a pro-fibrotic secretory phenotype in an ANA-dependent manner with a pronounced effect of anti-Topisomerase-1 antibodies (ATA). In EC, proteomic profiling identified three distinct patient clusters aligned with ANA subtypes: ATA+, ACA+, and a third group composed of anti-RNA polymerase III-positive patients (ARA), systemic lupus patients, and healthy controls. These data suggested an ANA's direct pathogenic role. We hypothesized that ANA could enter cells and interact with intranuclear antigens. Secondly, we assessed the cell penetration of ANA, with a focus on ATA, and characterized their intracellular trafficking using confocal microscopy and live-cell imaging. We demonstrated that ATA and other ANA serotypes rapidly penetrate live FB and EC, accumulate in nuclear compartments with a clear serotype-dependent gradient, and co-localize with their cognate nuclear antigens. IgG were predominantly internalized via clathrin-mediated endocytosis, and following uptake, trafficked through the endosomal system in a potentially microtubule-dependent manner. These results imply that ANA are involved in SSc, necessitating further mechanistic and in vivo studies to evaluate the exact mechanisms of pathogenicity. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 4856028 Autoantibodies in systemic sclerosis: From disease bystanders to pathogenic players Aurélien Chepy Aurore Collet David Launay Sylvain Dubucquoi Vincent Sobanski Elsevier B.V en 2019 Text Can Antinuclear Antibodies Have a Pathogenic Role in Systemic Sclerosis ? Aurélien Chepy Louisa Bourel Vincent Koether David Launay Vincent Sobanski Sylvain Dubucquoi Frontiers Research Foundation en 2022 Text Effects of Immunoglobulins G From Systemic Sclerosis Patients in Normal Dermal Fibroblasts: A Multi-Omics Study Aurélien Chepy Solange Vivier Fabrice Bray Camille Ternynck Jean-Pascal Meneboo Martin Figeac Alexandre Filiot Lucile Guilbert Manel Jendoubi Christian Rolando David Launay Sylvain Dubucquoi Guillemette Marot Vincent Sobanski Frontiers Research Foundation en 2022 Text Immunoglobulins G from Patients with Systemic Sclerosis Modify the Molecular Signatures of Endothelial Cells Aurélien Chepy Solange Vivier Fabrice Bray Clément Chauvet Alain Lescoat Abderrahmane Elhannani Martin Figeac Lucile Guilbert Frédéric Leprêtre Louisa Bourel Eric Hachulla Christian Rolando Valérie Lecureur Sylvain Dubucquoi David Launay Vincent Sobanski BMJ Publishing Group en 2025 Text Absence of functional autoantibodies in systemic sclerosis: is now the right time to broaden reactome analysis? Comment on the article by van Oostveen et al Aurélien Chepy David Launay Sylvain Dubucquoi Vincent Sobanski Malden, MA : Wiley en 2014 Text Chepy Aurélien 1990-03-06 FR 27346311X 1901002466D 127380 https://theses.fr/2025ULILS058 2025ULILS058 https://doi.org/10.70675/2ca10b3bz5d98z4e45z93c4z45bd19546190 2025-11-17 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es oui oui Sobanski Vincent MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 184604125 Costedoat-Chalumeau Nathalie MADS_PRESIDENT_DU_JURY 058411763 Dubucquoi Sylvain MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 06106212X Deleuran Bent MADS_RAPPORTEUR_1 29490588X Servettaz Amélie Jeanne MADS_RAPPORTEUR_2 109906438 École doctorale Biologie-Santé MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 446 147705126 Institute for Translational Research in Inflammation (Lille) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 1286 259032255 Centre hospitalier régional et universitaire (Lille) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_2 034424636 Fondation I-SITE Université Lille Nord-Europe MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_3 28682423X ddc:610 Sobanski Vincent Costedoat-Chalumeau Nathalie Dubucquoi Sylvain Deleuran Bent Servettaz Amélie Jeanne École doctorale Biologie-Santé Institute for Translational Research in Inflammation (Lille) Centre hospitalier régional et universitaire (Lille) Fondation I-SITE Université Lille Nord-Europe PDF 4856028 confidentialité 2025-11-17 2028-01-01 confidentialité 2025-11-17 2028-01-01 confidentialité 2025-11-17 2028-01-01