• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Identifiant : 2025ULILS052
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 05/12/2025

Résumé en langue originale

La tuberculose est une maladie infectieuse responsable de plus d’un million de décès chaque année. Elle est causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis (Mtb), transmise par voie aérienne, sous forme d’aérosols, d’une personne malade à un individu sain. Une fois inhalées, les bactéries atteignent les alvéoles pulmonaires, où elles infectent les macrophages alvéolaires. Le traitement actuel repose sur une chimiothérapie composée de quatre molécules administrées quotidiennement par voie orale. Toutefois, leur faible biodisponibilité pulmonaire impose un traitement prolongé, durant plusieurs mois, entraînant l’apparition d’effets secondaires importants qui compromettent l’observance et favorisent l’émergence de souches résistantes. Ainsi, l’amélioration de ce schéma thérapeutique constitue un défi et un enjeu majeur dans la lutte contre la tuberculose.Dans cette perspective, une approche prometteuse consiste à cibler directement les poumons afin d’accroître l’efficacité des composés tout en limitant leur toxicité systémique. L’utilisation de nanoparticules (NPs) comme vecteurs administrés par aérosol apparaît ainsi comme une stratégie innovante.Dans cette optique d’amélioration des thérapies antituberculeuses, l’objectif principal de ma thèse est d’évaluer le potentiel de deux types de nanovecteurs à antibiotiques : les polymères de bêta-cyclodextrines (p?CD) et les polymères d’acide poly(lactique-co-glycolique) (PLGA). Ces deux systèmes présentent l’avantage d’incorporer une large gamme de molécules et bénéficient déjà d’une approbation clinique pour diverses applications.Les p?CD se distinguent par des propriétés intrinsèques antituberculeuses uniques, mises en évidence par notre équipe. Plus particulièrement, celles-ci perturbent le cholestérol membranaire des cellules hôtes, empêchant ainsi l’entrée de la bactérie. Dans ce travail, nous nous sommes plus spécifiquement intéressés à l’effet de différentes fractions de p?CD, séparées en fonction de leur poids moléculaire. Nous avons montré que celles de faible poids moléculaire possèdent une activité immunomodulatrice marquée, ainsi que la capacité spécifique d’inhiber l’infection des macrophages. Par ailleurs, l’encapsulation et l’efficacité in vitro du linézolide, un composé antituberculeux utilisé pour soigner les souches résistantes, ne sont pas influencées par le poids moléculaire des p?CD. Ces résultats soulignent la nécessité de prendre en compte les propriétés intrinsèques du vecteur dans la conception de systèmes de délivrance.Concernant les PLGA, nous avons étudié leur capacité à s’accumuler dans les macrophages, en distinguant les cellules infectées des non infectées. Nous avons observé que leur administration intranasale chez la souris permettait une large distribution pulmonaire, ainsi qu’une accumulation préférentielle dans les macrophages alvéolaires infectés. Ce phénomène, que nous avons également décrit pour d’autres NPs et agents infectieux, se traduit par une concentration intracellulaire accrue d’antibiotiques dans les cellules infectées, comme nous l’avons observé par exemple avec la bédaquiline.Au-delà de l’apport fondamental, ce travail ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de stratégies thérapeutiques localisées contre la tuberculose, susceptibles d’améliorer significativement l’efficacité et la spécificité des traitements.

Résumé traduit

Tuberculosis is an infectious disease responsible for over one million deaths each year. It is caused by the bacterium Mycobacterium tuberculosis (Mtb), which is transmitted via aerosols from an infected individual to a healthy person. Once inhaled, the bacteria reach the pulmonary alveoli, where they infect alveolar macrophages. Current treatment relies on chemotherapy combining four molecules administered orally on a daily basis. However, their poor pulmonary bioavailability requires prolonged treatment over several months, leading to severe side effects that compromise patient compliance and promote the emergence of resistant strains. Improving this therapeutic regimen therefore remains a major challenge in the global fight against tuberculosis.In this context, a promising approach consists in directly targeting the lungs to enhance drug efficacy while limiting systemic toxicity. The use of nanoparticles (NPs) as aerosol-delivered carriers thus appears as an innovative strategy.With this goal of improving antitubercular therapies, the main objective of my PhD is to evaluate the potential of two types of antibiotic nanocarriers: ?-cyclodextrin polymers (p?CD) and poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) polymers. Both systems have the advantage of being able to incorporate a wide range of molecules and are already clinically approved for various applications.p?CDs stand out due to their unique intrinsic antitubercular properties, previously identified by our team. Specifically, they disrupt host cell membrane cholesterol, thereby preventing bacterial entry. In this work, we focused on the effects of different p?CD fractions separated according to their molecular weight. We demonstrated that low-molecular-weight fractions possess strong immunomodulatory activity and the specific ability to inhibit macrophage infection. Moreover, the encapsulation efficiency and in vitro activity of linezolid, an antitubercular drug used to treat resistant strains, were not affected by p?CD molecular weight. These findings highlight the importance of considering the intrinsic properties of the carrier itself in the design of drug delivery systems.Regarding PLGA, we investigated their ability to accumulate within macrophages, distinguishing between infected and non-infected cells. We observed that intranasal administration in mice resulted in broad pulmonary distribution and preferential accumulation in infected alveolar macrophages. This phenomenon, which we also described for other NPs and infectious agents, leads to increased intracellular concentrations of antibiotics in infected cells, as exemplified by bedaquiline.Beyond these fundamental insights, this work opens new perspectives for the development of localized therapeutic strategies against tuberculosis, with the potential to significantly enhance the efficacy and specificity of current treatments.