• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2025ULILS043
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 10/12/2025

Résumé en langue originale

Contexte : L’antigène humain R (HuR) est une protéine de liaison à l’ARNm exprimée de manière ubiquitaire et impliquée dans la régulation post-transcriptionnelle de gènes essentiels au métabolisme, à l’inflammation et au cancer. Sa dérégulation a été associée à de nombreuses maladies inflammatoires chroniques et cancers, mais son rôle précis dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) et la stéatohépatite associée à une dysfonction métabolique (MASH) reste encore mal compris. L’étude de HuR et de son potentiel thérapeutique pourrait ouvrir de nouvelles perspectives dans la prise en charge des maladies hépatiques.Méthodes : Nous avons analysé de manière exhaustive l’expression de HuR dans des tissus hépatiques humains et des modèles murins de stéatose hépatique, MASH, CHC, hépatoblastome et cholangiocarcinome intra-hépatique (ICC). L’impact de l’inhibition de HuR a été évalué par des approches génétiques (siRNA, AAV8-shRNA) et pharmacologiques (i.e. CMLD-2, MS-444) sur des lignées cellulaires hépatiques, des sphéroïdes 3D, des coupes tumorales de précision (PCTS), des hépatocytes primaires et des modèles murins de carcinogenèse hépatique et de stéatohépatite (CDA-HFD). Une analyse protéomique a permis de mettre en évidence les réseaux moléculaires affectés par l’inhibition de HuR.Résultats : L’expression de HuR est fortement augmentée dans les cancers hépatiques, sécrétée activement par les cellules tumorales et corrélée à un pronostique défavorable. L’inhibition génétique et pharmacologique de HuR réduisent significativement la prolifération cellulaire, la croissance des sphéroïdes et l’expression des oncogènes, confirmant son rôle essentiel dans la carcinogenèse hépatique. Les analyses protéomiques montrent que l’inhibition de HuR perturbe des réseaux d’oncogènes, de suppresseurs de tumeurs et de régulateurs métaboliques, incluant le métabolisme lipidique, l’autophagie et la phosphorylation oxydative, affectant des cibles telles que ATG5, APOB et CYCS. Des approches in vivo ont permis de confirmer ce rôle métabolique de HuR ainsi qu’un rôle régulateur de la fibrose.Conclusions : Nos résultats indiquent que HuR joue un rôle central dans le développement et la progression du CHC, reliant signalisation oncogénique et contrôle métabolique. Les effets anti-cancéreux puissants observés avec les inhibiteurs de HuR dans des modèles précliniques soulignent leur potentiel thérapeutique et renforcent l’intérêt de développer des stratégies ciblant HuR pour le traitement des cancers hépatiques.

Résumé traduit

Background: Human antigen R (HuR) is a ubiquitously expressed RNA-binding protein involved in the post-transcriptional regulation of genes essential for metabolism, inflammation, and cancer. Its dysregulation has been associated with several chronic inflammatory diseases and cancers, but its precise role in hepatocellular carcinoma (HCC) and metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) remains poorly understood. Investigating HuR and its therapeutic potential could open new perspectives in the management of liver diseases.Methods: We comprehensively analyzed HuR expression in human liver tissues and murine models of hepatic steatosis, MASH, HCC, hepatoblastoma, and intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC). The impact of HuR inhibition was evaluated using genetic approaches (siRNA, AAV8-shRNA) and pharmacological inhibitors (CMLD-2, MS-444) in hepatic cell lines, 3D spheroids, precision-cut tumor slices (PCTS), primary hepatocytes, and murine models of hepatocarcinogenesis and steatohepatitis (CDA-HFD). A proteomic analysis was performed to identify the molecular networks affected by HuR inhibition.Results: HuR expression is markedly increased in liver cancers, actively secreted by tumor cells, and correlated with poor prognosis. Genetic and pharmacological inhibition of HuR significantly reduced cell proliferation, spheroid growth, and oncogene expression, confirming its essential role in cell cycle progression. Proteomic analyses revealed that HuR inhibition disrupts networks of oncogenes, tumor suppressors, and metabolic regulators, including lipid metabolism, autophagy, and oxidative phosphorylation, with key targets such as ATG5, APOB, and CYCS. In vivo approaches further confirmed the metabolic role of HuR and highlighted its regulatory impact on fibrosis.Conclusions: Our findings indicate HuR plays a central role in the development and progression of HCC by linking oncogenic signaling and metabolic control. The strong anti-tumor effects observed with HuR inhibitors in preclinical models highlight their therapeutic potential and support the development of HuR-targeted strategies for the treatment of liver cancers.