Note ABES Single Cell profiling of dendritic cells in Metabolic dysfunction-associated Steatotic Liver Disease Profilage unicellulaire des cellules dendritiques dans la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique MASLD DC Fonctions metaboliques MASLD DC Metabolic functions Stéatohépatite métabolique Cellules dendritiques Métabolisme Réponse immunitaire Transcriptomique Transcriptome Régulation génétique Modèles animaux Stéatose hépatique non alcoolique Cellules dendritiques Métabolisme Transcriptome Analyse de profil d'expression de gènes Modèles animaux de maladie humaine La stéatose hépatique est une maladie métabolique (MASLD) chronique et évolutive liée à une lipotoxicité hépatique. Chez les souris et les patients atteints de la MASLD, nous mesurons une altération du ratio de cellules dendritiques conventionelles, cDC1/cDC2. Cependant, le rôle spécifique des cDCs dans la progression de la MASLD reste mal compris. Dans les DC dérivées de la moelle osseuse (BMDCs), l’expression du récepteur nucléaire PPAR? est induite en condition lipotoxique (acide palimitique (PA) et lipopolysaccharides (LPS)), suggérant que PPAR? pourrait agir comme un médiateur métabolique reliant les signaux lipidiques et inflammatoires. Sur la base de ces observations, nous cherchons à caractériser les phénotypes des DC hépatiques et à identifier les voies métaboliques impliquées dans leur(s) fonction(s). En combinant des analyses transcriptomiques ‘Singe cell RNAseq’ et spaciales avec un immunophénotypage des DC hépatiques dans deux modèles murins de MASLD/MASH (HFSC, high fat sucrose cholesterol diet, ou CDAA, choline deficient amino-acid defined diet), nous avons identifié 9 clusters de DCs, dont un exprimant une signature transcriptionelle spécifique (Il12b, Fscn1, Ccl22, Ccr7) correspondant aux mregDC (mature regulatory DCs). Ces cellules, enrichies dans les foies MASH, présentent un profil métabolique spécifique caractérisé par une diminution de la biosynthèse du cholestérol et une augmentation de l’oxydation des acides gras (FAO). Contrairement aux cDC1, les mregDC conservent une flexibilité énergétique leur permettant de s’adapter à un environnement riche en lipide sans épuisement métabolique. De manière intéressante, cette reprogrammation persiste après une phase de régression du régime, suggérant une empreinte transcriptiomique durable. Enfin, nous identifions un médiateur métabolique, PPAR? activé par des acides gras, comme un régulateur important du programme transcriptionnel des mregDC. Nos résultats révèlent une nouvelle signature dendritique hépatique caractérisée par une reprogrammation métabolique spécifique, reliant signaux lipidiques et immunité, et suggérant de nouvelles approches thérapeutiques dans la MASLD. Metabolic dysfunction-associated Steatotic Liver Disease (MASLD) is a prevalent chronic liver disease, with increasing incidence linked to rising obesity rates. MASLD can progress to Metabolic dysfunction-associated Steatohepatitis (MASH), characterized by hepatic necroinflammation and fibrosis. Previous studies, including our own, have shown a reduced cDC1-to-cDC2 ratio in both mice and patients with MASLD. However, the role of cDC subtypes in MASH pathophysiology is still unclear. Preliminary data from our group showed that PPAR? expression is significantly induced by lipopolysaccharide (LPS) and palmitic acid (PA) stimulation in bone marrow-derived dendritic cells (BMDCs) suggesting that PPAR? may act as a metabolic sensor linking lipid and inflammatory cues. Based on our observations, we aimed to characterize the hepatic cDC phenotypes and define the metabolic pathways shaping their function in MASLD. Using a single-cell and spatial transcriptomic profiling combined with immunophenotyping of hepatic DCs in two murine models of MASH murine models (HFSC, high-fat sucrose cholesterol diet, and CDAA, choline-deficient amino acid-defined diet). Our analysis revealed 9 distinct clusters of cDC. Among them, one subset displayed cluster a unique transcriptional signature (Il12b, Fscn1, Ccl22, Ccr7) corresponding to mature and immunoregulatory DC (mregDCs). These cells were enriched in MASH livers and exhibited a distinct metabolic profile characterized by downregulation of cholesterol biosynthesis genes and enhanced fatty acid oxidation (FAO). Unlike cDC1s, mregDCs maintained energetic flexibility, enabling adaptation to a lipid-rich environments without manifesting metabolic exhaustion. Strikingly, this reprogramming persisted even after dietary regression, while mregDC markers expression was reduced. Finally, we identified PPAR?, a fatty acid- activated nuclear receptor, as an important regulator of mregDC transcriptional program. Altogether, our findings showed a metabolically reprogrammed hepatic DC subset linking lipid sensing to immune regulation and suggest new therapeutic avenues in MASLD. Electronic Thesis or Dissertation Text Image en PDF 37880961 Klaimi Camilla 1998-12-18 FR 293199728 0G7BCV03CA2 148902 https://theses.fr/2025ULILS041 2025ULILS041 https://doi.org/10.70675/95c83c7czc151z4d9ezba59z93236283e2de 2025-12-08 Immuno-métabolisme Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es non oui Haas Joël MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 255768400 Staels Bart MADS_PRESIDENT_DU_JURY 075009838 Dalmas Elise MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 167264540 Ivanov Stoyan MADS_RAPPORTEUR_1 241073510 Desdouets Chantal MADS_RAPPORTEUR_2 113110502 École doctorale Biologie-Santé MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 446 147705126 Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (Lille) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 1011 18838944X ddc:570 Haas Joël Staels Bart Dalmas Elise Ivanov Stoyan Desdouets Chantal École doctorale Biologie-Santé Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (Lille) PDF 37880961 confidentialité 2025-12-08 2027-12-31 confidentialité 2025-12-08 2027-12-31 confidentialité 2025-12-08 2027-12-31