• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Neurosciences
• Identifiant : 2025ULILS027
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 06/11/2025

Résumé en langue originale

Les tauopathies sont un groupe de maladies neurodégénératives hétérogènes ayant pour caractéristique commune une accumulation intracellulaire d'agrégats composés de protéine tau. Dans la maladie d'Alzheimer, la pathologie tau évolue selon une progression stéréotypée, connue sous le nom de stade de Braak. Aujourd’hui ces stades sont considérés comme les étapes d’une propagation de la neurodégénérescence de « type prion » et orientent vers une nouvelle cible potentielle, la protéine tau dans le liquide interstitiel (extraTau). Dans d’autres tauopathies, comme la paralysie supranucléaire progressive, ce type de propagation semble moins évident et cibler la protéine tau à l’intérieur des cellules (intraTau) semble primordial. Des traitements ciblant la protéine tau, en particulier des immunothérapies, ont été développés etl’injection périphérique d’anticorps monoclonaux anti-tau est déjà en cours d’essais cliniques.Malheureusement, ceux-ci pénètrent mal dans le cerveau, ont des difficultés à parvenir à leur cible dans le liquide insterstitiel autour des cellules et n’atteignent pas les protéines intraneuronales. Dans ce contexte, l’ingénierie des anticorps représente une approche alternative pour cibler la protéine tau. Les VHHs sont des fragments d’anticorps de camélidés présentant de nombreux avantages, ils peuvent notamment être exprimés au sein des cellules ou être sécrétés dans le compartiment extracellulaire.Notre groupe a développé le VHH Z70 ciblant une séquence de la protéine tau connue pour son rôle majeur dans la formation des agrégats, l’hexapeptide 306VQIVYK311 nommé PHF6. Ce projet de thèse,réalisé à la fois dans des modèles murins aigus mais également chroniques, nous a permis d’évaluer la capacité de ce VHH à réduire la pathologie tau en agissant directement dans les cellules (intraZ70) ou en ciblant la protéine tau dans le liquide interstitiel (extraTau). Cette étude pose également la question des effets indésirables d’une expression à long terme des VHHs anti-tau. En effet, le PHF6 n’est pas un épitope spécifique de la protéine tau pathologique et est présent sur la protéine tau endogène. Nous avons ainsi contrôlé que les VHHs Z70 n’affectent pas le fonctionnement du cerveau. Ce travail de thèse a permis de démontrer l’efficacité des VHHs Z70 dans la prévention des déficits cognitifs ou de l’atrophie cérébrale et dans la réduction de l’hyperphosphorylation neuronale de la protéine tau. L’innocuité de l’approche à été confirmée par de multiples indicateurs. Cette étude valide ainsi la faisabilité de réduire directement la pathologie tau dans les cellules ou d’en limiter sa propagation. La comparaison des approches de ciblage intraTau et extraTau a également permis une meilleure compréhension mécanistique de leurs activités et présente un intérêt général pour le développement de biothérapies anti-tau.

Résumé traduit

Tauopathies are a group of heterogeneous neurodegenerative diseases characterized by intracellular accumulation of aggregates of tau protein. In Alzheimer's disease, tau pathology progresses in a stereotypical manner, known as Braak stages. Today, these stages are considered to be the steps of a“prion-like” spread of neurodegeneration and point to a new potential target, tau protein in the interstitial fluid (extraTau). In other tauopathies, such as progressive supranuclear palsy, this type of spread seems less obvious, and targeting tau protein inside cells (intraTau) appears to be essential. Therapeuticss targeting tau protein, particularly immunotherapies, have been developed, and peripheral injection of anti-tau monoclonal antibodies is already in clinical trials. Unfortunately, these antibodies do not penetrate the brain well, have difficulty attaining their target in the interstitial fluid around cells, and do not reach intraneuronal proteins. In this context, antibody engineering represents an alternative approach to targeting tau protein. VHHs are camelid antibody fragments with many advantages, including the ability to be expressed within cells or secreted into the extracellular compartment. Our group developed VHH Z70 targeting a sequence of the tau protein known for its major role in aggregate formation, the hexapeptide 306VQIVYK311 named PHF6. This thesis project, performed in both acute and chronic mouse models, allowed us to evaluate the ability of this VHH to reduce tau pathology by acting directly in cells (intraZ70) or by targeting tau protein in the interstitial fluid (extraTau). This study also raises the question of the adverse effects of long-term expression of anti-tau VHHs. Indeed,PHF6 is not a specific epitope of pathological tau protein and is present on endogenous tau protein. We therefore checked that Z70 VHHs do not affect brain functions. This thesis demonstrated the efficacy of Z70 VHHs in preventing cognitive deficits and brain atrophy and in reducing neuronal hyperphosphorylation of tau protein. The safety of the approach was confirmed by multiple indicators. This study therefore validates the feasibility of directly reducing taupathology in cells or limiting its spread. The comparison of intraTau and extraTau targeting approaches also provided a better mechanistic understanding of their activities and is of general interest for the development of anti-tau biotherapies.