• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Neurosciences
• Identifiant : 2025ULILS026
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 23/09/2025

Résumé en langue originale

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise notamment par l’agrégation intraneuronale de protéines tau hyperphosphorylées (pathologie tau), qui jouent un rôle central dans le développement de dysfonctionnements synaptiques et du déclin mnésique. De manière intéressante, la consommation de caféine réduit le déclin cognitif lié à l’âge et le risque de développer la MA. Ces effets protecteurs seraient attribués à sa capacité à bloquer les récepteurs adénosinergiques A2A (A2AR), dont la densité et l’activité sont augmentées de manière pathologique dans l’hippocampe des patients. Cette régulation positive a été observée dans les astrocytes -cellules essentielles au maintien de l’homéostasie cérébrale- et est corrélée au développement de la pathologie tau et des déficits cognitifs associés. Cependant, les mécanismes sous-jacents reliant l’augmentation des A2AR astrocytaires, la progression de la tauopathie et les déficits de mémoire demeurent inconnus. Pour explorer l’impact de cette régulation positive astrocytaire des A2AR, nous avons effectué une injection intra-hippocampique d’un virus AAV2/9 permettant l’expression du récepteurA2AR, ou de la protéine GFP (contrôle), sous le contrôle du promoteur spécifique des astrocytes GfaABC1D. L’induction d’une telle dérégulation a été effectuée i) chez des sourisC57Bl6/J (Objectif 1) afin d’en identifier les conséquences dans un contexte physiologique et déterminer si cette seule altération peut conduire au développement de la pathologie ; ii) chez un modèle transgénique de tauopathie (THY-Tau22 ; Objectif 2) afin d’identifier un éventuel rôle potentialisateur du A2AR vis-à-vis du développement de la pathologie et ainsi mieux comprendre sa pertinence physiopathologique. Premièrement, nos données montrent que la surexpression astrocytaire du A2AR des sourisC57Bl6/J (Objectif 1) induit des changements hippocampiques multicellulaires importants,associés à de profondes altérations de la réactivité, de la morphologie et du transcriptome des astrocytes avec un lien intéressant avec la sénescence. Ces altérations astrocytaires ont induit des modifications du phénotype microglial ainsi que de l’excitabilité neuronale, associées à des troubles de la mémoire spatiale à court-terme et de l’apprentissage spatial à long-terme. Ces résultats démontrent ainsi que la seule régulation positive des A2AR dans les astrocytes hippocampiques, comme observée dans le cerveau des patients, suffit à déclencher une réponse délétère favorisant les altérations mnésiques. Deuxièmement, nos données au sein du modèle THY-Tau22 montrent une accentuation de la neuroinflammation, associée à une altération importante du transcriptome hippocampique,touchant notamment la plasticité synaptique mais également une réduction des performances de la mémoire spatiale à long-terme. En revanche, les effets médiés par le A2AR sur la pathologie tau sont nuancés. L’administration d’un antagoniste sélectif, le KW-6002, déjà utilisé dans le cadre d’autres pathologies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson,a permis de prévenir et atténuer certains des effets délétères du A2AR notamment la réactivité astrocytaire et les modifications du transcriptome hippocampique. En revanche, les troubles mnésiques n’ont pu être atténués. Ces résultats confirment le rôle clé des récepteurs A2ARdans les altérations observées, tout en soulignant la complexité des processus cellulaires et moléculaires impliqués, qui limitent notamment la récupération des fonctions cognitives. L’ensemble des données de cette étude met en lumière l’interaction et les dysfonctions possibles médiées par les astrocytes, la signalisation adénosinergique et la pathologie tau. Elle révèle que les effets induits dans l’hippocampe varient selon le contexte cellulaire et le stade de la maladie tout en renforçant le potentiel thérapeutique du ciblage des A2AR dans la maladie d’Alzheimer et les tauopathies.

Résumé traduit

Alzheimer’s disease (AD) is notably characterized by the intraneuronal aggregation of hyperphosphorylated tau proteins (tau pathology), which play a central role in the development of synaptic dysfunction and memory decline. Interestingly, caffeine consumption reduces age-related cognitive impairment and the risk of developing AD. These protective effects are believed to result from its ability to block adenosine A2A receptors (A2AR), whose density and activity are pathologically increased in the hippocampus of patients. This upregulation has been observed specifically in astrocytes—cells essential for maintaining brain homeostasis—and is correlated with the development of tau pathology and associated cognitive deficits. However, the mechanisms linking astrocytic A2AR upregulation, tauopathy progression, and memory dysfunction remain unknown. To investigate the impact of astrocyte-specific A2AR upregulation, we performed intra-hippocampal injections of an AAV2/9 virus allowing for the expression of A2AR, or GFP as a control, under the control of the astrocyte-specific GfaABC1D promoter. This induced dysregulation was studied: i) in C57Bl6/J mice (Objective 1) to assess its consequences in a physiological context and determine whether this sole alteration can drive pathological features; ii) in a transgenic tauopathy mouse model (THY-Tau22; Objective 2) to assess whether A2AR plays a potentiating role in tau pathology development and to better understand its pathophysiological relevance. First, our data show that astrocytic overexpression of A2AR in C57Bl6/J mice (Objective 1) induces major multicellular hippocampal changes, associated with profound alterations in astrocyte reactivity, morphology, and transcriptomic profiles, with a notable link to cellular senescence. These astrocytic alterations in turn induced changes in microglial phenotype and neuronal excitability, which were associated with impairments in short-term spatial memory and long-term spatial learning. These results demonstrate that A2AR upregulation in hippocampal astrocytes—mirroring what is seen in patient brains—is sufficient to trigger adeleterious cascade leading to memory dysfunction. Second, in the THY-Tau22 model, our data reveal an exacerbation of neuroinflammation,along side significant transcriptomic changes in the hippocampus that affect synaptic plasticity and are accompanied by reduced long-term spatial memory performance. However, the effects of A2AR on tau pathology itself appeared more nuanced. Administration of a selective A2AR antagonist, KW-6002 (already used in other neurodegenerative conditions such as Parkinson’s disease), was able to prevent and reverse some A2AR-related detrimental effects, including astrocyte reactivity and hippocampal transcriptomic alterations. However, cognitive impairments could not be rescued. These results confirm the key role of A2AR in the observed alterations while highlighting the complexity of the underlying cellular and molecular mechanisms, which limit the restoration of cognitive functions. Overall, our study highlights the interplay and potential dysfunction between astrocytes, adenosinergic signaling, and tau pathology. It reveals that A2AR-induced hippocampal effects are highly dependent on the cellular context and disease stage, and further supports the therapeutic potential of targeting A2AR in Alzheimer’s disease and related tauopathies.