• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Sciences biologiques, fondamentales et cliniques
• Identifiant : 2025ULILS008
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 20/05/2025

Résumé en langue originale

La maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) est la pathologie hépatique chronique la plus fréquente, touchant plus de 30 % de la population mondiale. Elle se caractérise initialement par une accumulation excessive de triglycérides dans le foie (stéatose, MASL) pouvant évoluer vers une forme plus sévère, la stéatohépatite (MASH) marquée par une inflammation, une ballonnisation des hépatocytes, et potentiellement une fibrose. Cette progression augmente le risque de complications hépatiques (cirrhose, carcinome hépatocellulaire) et extra-hépatiques (diabète de type 2, dyslipidémie). L’évolution de la MASLD et le développement de ses conséquences est toutefois fortement hétérogène, en raison de son étiologie complexe, résultant d’interactions entre des facteurs génétiques et environnementaux (comme le mode de vie et le régime alimentaire). Mieux comprendre ces déterminants est essentiel pour affiner la prise en charge des patients. Dans le cadre de ma thèse, nous avons exploré ces aspects à partir de deux projets.Dans un premier projet, nous avons évalué le rôle de l'Apolipoprotéine F (ApoF) dans le développement de la MASLD. Principalement exprimée par le foie, l’expression de l’APOF diminue au cours de la MASLD et est inversement corrélée à la stéatose. Nos travaux montrent qu’une surexpression hépatique de l’APOF chez la souris favorise la sécrétion et la capture des lipoprotéines plasmatiques par le foie. Pour explorer les conséquences d’une diminution chronique de l’Apof, nous avons développé un nouveau modèle d’invalidation génique (ApoF-KO) et analysé le phénotype de ces souris dans des conditions de MASH induites par deux régimes différents. Aucune différence métabolique majeure n’a été observée entre les souris ApoF-KO et les contrôles concernant l’obésité, la dyslipidémie, la résistance à l’insuline et les altérations hépatiques, suggérant que l’Apof n’est pas un déterminant clé de la MASLD ni du syndrome métabolique. Toutefois, l’absence d’Apof dans les hépatocytes primaires murins entraîne une diminution de leur capacité respiratoire mitochondriale, un lien qui mérite d’être approfondi par des études complémentaires.Dans un second projet, nous avons évalué si la présence de deux des principaux variants génétiques associés au risque de MASLD, le variant p.I148M du gène PNPLA3 (Patatin-Like Phospholipase Domain-Containing 3) et le variant p.E167K dans TM6SF2 (Transmembrane 6 Superfamily Member 2), pouvait influencer l’hétérogénéité et la progression de la maladie. Pour cela, nous avons étudié les modulations métaboliques et transcriptionnelles induites par ces variants lors de la progression de la maladie en comparant les groupes Healthy Obese (HO) et MASL ainsi que les groupes MASL et MASH, dans un sous-groupe de la cohorte ABOS (Atlas Biologique de l’Obésité sévère, collaboration avec le Pr. Pattou). De manière générale, les variants PNPLA3 p.I148M et TM6SF2 p.E167K étaient associés à une activation précoce des voies du système immunitaire et du remodelage de la matrice extracellulaire, ce qui est cohérent avec l’apparition de caractéristiques cliniques plus graves à un âge plus jeune. De plus, les variants étaient liés à des profils transcriptomiques et métabolomiques hépatiques distincts, notamment en rapport avec les voies du métabolisme lipidique, dès les stades les plus précoces de la maladie. Concernant la spécificité de chaque variant, PNPLA3 p.I148M était associé à une expression accrue de gènes liés à la lipogenèse, ainsi qu’à des niveaux élevés de monoacylglycérols contenant des acides gras monoinsaturés et saturés, tandis que TM6SF2 p.E167K présentait un profil inverse [...]

Résumé traduit

Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) is the most common chronic liver disease, affecting over 30% of the global population. It is initially characterized by an excessive triglyceride accumulation in the liver (steatosis, MASL), which can progress to steatohepatitis (MASH), a more severe form marked by inflammation, hepatocyte ballooning, and eventually fibrosis. This progression increases the risk of hepatic (e.g. cirrhosis, hepatocellular carcinoma) and extra-hepatic (e.g. type 2 diabetes, dyslipidemia) complications. Nevertheless, the evolution of MASLD and its complications is highly heterogeneous, due to its complex etiology resulting from interactions between genetic and environmental factors (e.g. lifestyle and diet). Elucidating the determinants of this evolution is crucial to refine patient management. During my thesis, we explored these aspects in two projects.In a first project, we evaluated the role of the Apolipoprotein F (ApoF) in the development of MASLD. Mainly expressed by the liver, APOF expression decreases during MASLD and is inversely correlated with steatosis. Our studies show that hepatic overexpression of APOF in mice promotes the secretion and uptake of plasma lipoproteins by the liver. To test the consequences of the chronic Apof decrease, we developed a new knock-out model (ApoF-KO), and then characterized the phenotype of these mice under induced MASH conditions by two different diets. No major metabolic differences were observed between ApoF-KO mice and controls with regard to obesity, dyslipidemia, insulin resistance and hepatic alterations, suggesting that Apof is not a key determinant of MASLD progression or its metabolic complications. However, Apof deficient primary murine hepatocytes displayed decreased mitochondrial respiratory capacity, suggesting impaired mitochondrial function, a link worthy of further study.In a second project, we examined if the presence of two of the main polymorphisms associated with MASLD risk, the variant p.I148M in the gene PNPLA3 (Patatin-Like Phospholipase Domain-Containing 3) and the variant p.E167K in TM6SF2 (Transmembrane 6 Superfamily Member 2), could influence the heterogeneity and the progression of the disease. To this end, we investigated the metabolic and transcriptional modulations induced by these variants during disease progression by comparing the Healthy Obese (HO) and MASL groups, as well as the MASL and MASH groups, in a subgroup of the ABOS cohort (Biological Atlas of Severe Obesity, collaboration with Pr. Pattou). In general, PNPLA3 p.I148M and TM6SF2 p.E167K were associated with early activation of immune system and extracellular matrix remodeling related pathways, consistent with the onset of more severe clinical features at a younger age. Furthermore, the variants were linked to distinct hepatic transcriptomic and metabolomic profiles, particularly in relation to lipid metabolism, at early stages of the disease. Concerning the specificity of each variant, PNPLA3 p.I148M was associated with increased expression of lipogenesis-related genes, as well as elevated concentrations of monoacylglycerols containing monounsaturated and saturated fatty acids, while TM6SF2 p.E167K displayed an inverse pattern. Similarly, genes involved in the assembly of collagen showed variant-specific and contrasting regulation. Our study reveals specific changes from the earliest stages of the disease associated with the PNPLA3 p.I148M and TM6SF2 p.E167K variants, highlighting their distinct contribution to the MASLD heterogeneity.