• Langue : Anglais
• Discipline : Electronique, microélectronique, nanoélectronique et micro-ondes
• Identifiant : 2025ULILN003
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 28/03/2025

Résumé en langue originale

Le cancer continue de poser un défi important aux chercheurs et aux professionnels de la santé en raison de ses taux de mortalité élevés, de sa physiopathologie complexe et de son impact profond sur la santé publique et la qualité de vie. Parmi les diverses modalités de traitement, la radiothérapie est largement utilisée pour cibler et détruire les cellules cancéreuses en endommageant l'ADN. Ces dommages comprennent les cassures simple-brin (SSB), les dommages aux bases (BD) et les cassures double-brins (DSB), qui activent une cascade de voies cellulaires conduisant à la mort cellulaire. Cependant, la radiothérapie affecte également les cellules normales environnantes, car la dose de rayonnement hors-champ entraîne souvent une accumulation plus élevée de SSB dans ces cellules. Par conséquent, les cellules normales peuvent entrer dans un état de sénescence (un état dormant) avec le potentiel de se transformer en cellules cancéreuses secondaires dans certaines conditions.Compte tenu de cette interaction entre les dommages à l'ADN, la sénescence cellulaire et la progression du cancer, cette thèse étudie les aspects moléculaires et mécanistiques de la voie de réponse aux dommages à l'ADN (DDR), en se concentrant sur le rôle des SSB et leur réparation. En intégrant des simulations de dynamique moléculaire, une modélisation mathématique et une validation expérimentale chaque fois que nécessaire, ce travail fournit une compréhension approfondie des mécanismes de réparation de l'ADN et de leurs implications pour la sénescence cellulaire et la thérapie du cancer.La partie principale de cette thèse est concentré sur la façon dont la protéine Poly(ADP-ribose)polymérase-1 (PARP1) reconnaît les SSB. Des simulations à l'échelle moléculaire sont utilisées pour analyser l'interaction de PARP1 avec un fragment d'ADN en épingle à cheveux contenant un SSB, offrant de nouvelles perspectives sur les premières étapes de la voie de réparation des cassures monocaténaires (SSBR). En s'appuyant sur cette base, l'étude explore les effets structurels et mécaniques des SSB et des DSB au sein du dinucléosome avec différentes longueurs d'ADN de liaison. Ces recherches révèlent comment différents types de dommages à l'ADN induisent des changements conformationnels dans la structure de la chromatine, facilitant le recrutement de protéines DDR sur les sites endommagés.La partie finale de la thèse passe à une perspective macroscopique, en modélisant la voie SSBR pour comprendre les réponses cellulaires aux dommages à l'ADN. L'étude analyse les décisions relatives au destin cellulaire dans différentes conditions de dommages en utilisant la cinétique de Michaelis-Menten. De plus, les simulations Monte Carlo GEANT4-TOPAS sont utilisées pour étudier les dommages à l'ADN induits par les radiations, en quantifiant les différents types de dommages à l'ADN induits pendant la radiothérapie. Ces modèles sont ensuite intégrés dans le cadre DaMaRiS (DNA Mechanistic Repair Simulator), pour modéliser la voie SSBR afin de simuler de manière exhaustive la dynamique de réparation de l'ADN.Cette approche multidisciplinaire, combinant simulations informatiques, modélisation mathématique et connaissances expérimentales, fait progresser notre compréhension des mécanismes de réparation de l'ADN.Mots-clés : cassures monocaténaires, sénescence, PARP1, simulations de dynamique moléculaire, simulations Monte-Carlo.

Résumé traduit

Cancer continues to pose a significant challenge to researchers and medical professionals due to its high mortality rates, intricate pathophysiology, and profound impact on public health and quality of life. Among various treatment modalities, radiation therapy is widely employed to target and destroy cancerous cells by inflicting DNA damage. This damage includes single-strand breaks (SSBs), base damage (BD), and double-strand breaks (DSBs), which activate a cascade of cellular pathways leading to cell death. However, radiation therapy also affects surrounding normal cells, as the out-of-field dose radiation often results in a higher accumulation of SSBs in these cells. Consequently, the normal cells may enter a state of senescence (a dormant state) with the potential to transition into secondary cancerous cells under certain conditions.Given this interplay between DNA damage, cellular senescence, and cancer progression, this thesis investigates the molecular and mechanistic aspects of the DNA damage response (DDR) pathway, focusing on the role of SSBs and their repair. By integrating molecular dynamics simulations, mathematical modelling, and experimental validation wherever necessary, this work provides a deeper understanding of DNA repair mechanisms and their implications for cellular senescence and cancer therapy.The main part of this thesis focuses on how the Poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP1) protein recognizes SSBs. Molecular-scale simulations are employed to analyze PARP1's interaction with a hairpin DNA fragment containing an SSB, offering novel insights into the early steps of the single-strand break repair (SSBR) pathway. Building on this foundation, the study further explores the structural and mechanical effects of SSBs and DSBs within dinucleosome with varying linker DNA lengths. These investigations reveal how different types of DNA damage induce conformational changes in chromatin structure, facilitating the recruitment of DDR proteins to damage sites.The final part of the thesis transitions to a macroscopic perspective, modelling the SSBR pathway to understand cellular responses to DNA damage. The study analyses cell fate decisions under varying damage conditions using Michaelis-Menten kinetics. Additionally, GEANT4-TOPAS Monte Carlo simulations are employed to study radiation-induced DNA damage, quantifying the different type of DNA damages induced during radiation treatment. These models are further integrated into the DaMaRiS (DNA Mechanistic Repair Simulator) framework, to model the SSBR pathway to simulate DNA repair dynamics comprehensively.This multidisciplinary approach, combining computational simulations, mathematical modelling, and experimental insights, advances our understanding of DNA repair mechanisms.Keywords: Single-strand breaks, Senescence, PARP1, Molecular dynamic simulations, Monte-Carlo simulations.