• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2024ULILS106
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 25/10/2024

Résumé en langue originale

L'enfance est une période de construction de l'organisme durant laquelle des interactions avec l'environnement et une activité physique régulière sont nécessaires à la maturation des réseaux neuronaux. Ainsi, un dialogue constant entre le muscle et le cerveau assure le développement harmonieux des fonctions motrices. Cependant, une activité sensorimotrice atypique durant l'enfance (qu'elle soit due à un manque d'activité physique, à des troubles neurodéveloppementaux ou à des situations pathologiques telles qu'un alitement prolongé) perturbe le dialogue muscle - cerveau et un cycle délétère et auto-entretenu s'installe : l'activité sensorimotrice atypique génère des mouvements anormaux/atypiques qui induisent une rétroaction somatosensorielle atypique vers le système nerveux central immature. Ceci entraine une désorganisation des circuits sensorimoteurs et la commande motrice se trouve modifiée. Les propriétés musculaires sont affectées, ce qui impacte la réalisation du mouvement et renforce la production de mouvements anormaux. L'ensemble de ces éléments pourra affecter au final la vie future de l'enfant. Toutefois, les conséquences d'une activité sensorimotrice atypique sur le développement du système neuromusculaire restent parcellaires à ce jour et requièrent un intérêt particulier.L'objectif principal de cette thèse est d'avancer dans la compréhension des effets de la restriction sensorimotrice sur le dialogue muscle - cerveau. Pour répondre à cette problématique, des études ont été menées à partir d'un modèle animal de RSM qui consiste à immobiliser les pattes postérieures des ratons du jour postnatal 1 (P1) à P28. Il reproduit un phénotype moteur proche de celui décrit chez les patients atteints de trouble développemental de la coordination (modifications musculosquelettiques durables, déficits locomoteurs, hyper-réflexie spinale...).Une première étude s'est intéressée aux effets de la RSM sur la maturation du système neuromusculaire à travers l'analyse des réflexes neurodéveloppementaux, qui dépendent étroitement du développement des muscles et représentent en outre des indicateurs fiables du développement neurologique et comportemental. Outre la voie neuronale sensorimotrice, le muscle et le cerveau communiquent également par voie endocrinienne, et notamment via les myokines, des molécules sécrétées par les muscles squelettiques en réponse à l'activité physique. Parmi ces myokines, l'intérêt s'est porté sur l'irisine et sur son précurseur (FNDC5). L'irisine est considérée comme un véritable médiateur des effets bénéfiques de l'exercice au niveau du système nerveux central, où elle induit notamment l'expression de BDNF. Ainsi, dans une seconde étude, nous avons quantifié les taux de myokines (irisine) dans le muscle et le cerveau. Enfin, nous avons voulu déterminer si la RSM précoce (de P1 à P28) pouvait avoir des effets fonctionnels à long terme (P60-P90).Ces études démontrent que la RSM induit 1) une diminution du poids corporel ainsi qu'une atrophie des muscles des pattes postérieures, qui touche préférentiellement le soleus ; 2) un retard dans le développement moteur et l'apparition des principaux réflexes neurodéveloppementaux ; 3) une augmentation de FNDC5/irisine dans le soleus, le plasma et certains structures cérébrales, sans augmentation de BDNF et 4) des effets à long terme et notamment une altération des performances motrices.Ainsi, la RSM et les faibles interactions avec l'environnement au cours du développement entrainent une altération de la maturation du système neuromusculaire. L'augmentation de FNDC5/irisine dans le soleus suggère l'existence d'un mécanisme adaptatif qui se mettrait en place afin de réduire l'impact de la RSM. Enfin, les conséquences à P60-P90 de la RSM soutiennent l'idée qu'il existe des périodes critiques, de « programmation », pendant lesquelles des facteurs négatifs tels que l'inactivité physique peuvent entrainer des conséquences à court et à long termes.

Résumé traduit

Childhood is a period of construction of the organism, during which interactions with the environment and regular physical activity are necessary for the maturation of neuronal networks. Thus, a constant dialogue between muscle and brain ensures the harmonious development of motor functions. However, atypical sensorimotor activity (whether due to lack of physical activity, neurodevelopmental disorders or pathological situations such as prolonged bed rest) disrupts the muscle-brain dialogue and a deleterious and self-perpetuating cycle is established: atypical sensorimotor activity generates abnormal/atypical movements which induce atypical somatosensory feedback to the immature central nervous system. This leads to disorganization of sensorimotor circuits and motor control is altered. Muscle properties are affected, which impacts movement and reinforces the production of abnormal movements. All of these elements could ultimately affect the child's future life. However, the consequences of atypical sensorimotor activity on the development of the neuromuscular system remain fragmentary to date and deserve special interest.The main objective of this thesis is to improve our understanding of the effects of sensorimotor restriction (SMR) on muscle-brain dialogue. To address this issue, studies were carried out using an animal model of SMR, which consists of immobilizing hindlimbs of the pups from postnatal day 1 (PND1) to PND28. This model reproduces a motor phenotype close to that described in patients with developmental coordination disorder (long-lasting musculoskeletal changes, locomotor deficits, spinal hyperreflexia, etc.).A first study focused on the effects of SMR on the maturation of the neuromuscular system through analysis of neurodevelopmental reflexes which are closely related on muscle development and are also reliable indicators of neurological and behavioral development. In addition to the sensorimotor neuronal pathway, muscle and brain also communicate via the endocrine pathway, especially through myokines, molecules secreted by skeletal muscles in response to physical activity. Among these myokines, interest has focused on irisin and its precursor (FNDC5). Irisin is considered to be a true mediator of the beneficial effects of exercise in the central nervous system, where it notably induces BDNF expression. Thus, in a second study, we quantified myokines (irisin) levels in muscle dans brain. Finally, we wanted to determine whether early RSM (from P1 to P28) could have long-term functional effects (P60-P90).These studies demonstrate that SMR induces 1) a decrease in body weight and atrophy of hindlimb muscles, preferentially affecting the soleus; 2) a delay in motor development and in the appearance of the main neurodevelopmental reflexes; 3) an increase in FNDC5/irisin in soleus, plasma and some brain structures, without any change for BDNF and 4) long-term effects including motor performance impairment.Thus, SMR and weak interactions with the environment during development lead to impaired maturation of neuromuscular system. The increase in FNDC5/irisin in the soleus suggests the existence of an adaptive mechanism that could reduce impact of SMR. Finally, the effects of SMR at P60-P90 support the idea that there are critical, “programming” periods, during which negative factors such as physical inactivity can lead to short- and long-term consequences.