• Langue : Anglais
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2024ULILS105
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 23/09/2024

Résumé en langue originale

Les facteurs environnementaux défavorables jouent un rôle majeur dans la santé et le développement des maladies, parmi ces facteurs figure le stress, surtout lorsqu'il survient durant des périodes critiques telles que la période périnatale (prénatale et postnatale). Le stress augmente les glucocorticoïdes maternels et réduit le comportement maternel, entraînant une programmation inadaptée chez la progéniture. En utilisant le modèle de stress périnatale (PRS) chez le rat, mon projet de doctorat vise à étudier la transmission des déficits induits par le PRS à travers la lignée maternelle vers les générations suivantes via l'hérédité intergénérationnelle et transgénérationnelle, et à explorer les mécanismes de la transmission sur plusieur générations par l'activation du système ocytocinergique grâce au traitement postpartum des mères stressées. Cette étude est la première à examiner la transmission ainsi que la correction des déficits induits par le PRS à travers plusieurs générations. Ainsi, nous avons exploré l'effet correcteur de l'amélioration du comportement maternel par l'activation ocytocinergique en utilisant un analogue de l'ocytocine (carbétocine : CBT ; injecté par voie intrapéritonéale ou intranasale) ou une approche alternative via le probiotique Limosilactobacillus reuteri (L. reuteri), connu pour son activité ocytocinergique. Nos résultats ont révélé que le stress gestationnel chez les mères F0 réduisait les soins maternels sur trois générations jusqu'aux mères F2. De plus, les mères stressées présentaient un déséquilibre du stress/anti-stress et un dysfonctionnement de l'axe Hypothalamo-Hypophyso-Surrénalien (HPA), caractérisé par une augmentation des niveaux de corticostérone (CORT) et une réduction de l'ocytocine (OT) dans le plasma. Par ailleurs, les mères stressées présentaient des niveaux réduits d'OT et de son récepteur OTR dans l'hypothalamus, ainsi qu'une augmentation du BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) et de ses isoformes. Ces changements maternels ont conduit à des perturbations chez la progéniture, y compris un comportement de prise de risque altéré dans le labyrinthe en croix surélevé (EPM) et un déséquilibre de l'axe HPA, persistant de manière transgénérationnelle jusqu'à la progéniture F3. Cela s'accompagnait de changements neurochimiques dans l'hippocampe de la progéniture PRS, y compris une augmentation du BDNF et une réduction des récepteurs des minéralocorticoïdes (MR), des récepteurs des glucocorticoïdes (GR) et des récepteurs métabotropiques du glutamate 2 et 3 (mGluR2/R3) jusqu'à la génération F2. Globalement, des corrélations robustes ont été mises en évidence entre l'exposition précoce chez les mères et les changements chez la progéniture sur plusieurs générations. Remarquablement, le CBT IP et IN ont réussi à augmenter les niveaux périphériques d'OT chez les mères F0 traitées, avec une amélioration conséquente des soins maternels qui a à son tour corrigé les déficits comportementaux et neurochimiques observés chez la progéniture PRS qui persistaient jusqu'à la génération F2. Nous avons également démontré l'action de L. reuteri sur l'augmentation du comportement maternel chez les mères stressées associée à une augmentation d'OT dans le plasma et l'hypothalamus, et une normalisation des niveaux hypothalamiques de BDNF à ceux des mères controles. Là encore, la réversion du déficit de comportement maternel induit par L. reuteri a bénéficié à la progéniture PRS.Cette étude a souligné l'importance des soins maternels et de la période postpartum, et l'activation ocytocinergique qui exerce des effets bénéfiques via un mécanisme impliquant l'équilibre stress/anti-stress et l'interaction OT/BDNF. Ensemble, ces résultats suggèrent des stratégies thérapeutiques potentielles pour atténuer les effets du stress précoce et améliorer la santé de la dyade mère-enfant.

Résumé traduit

Adverse environmental factors play a major role in health and disease development, among these factors is stress, especially when it occurs during critical periods, such as the perinatal period (prenatal and postnatal), it increases maternal glucocorticoids and reduces maternal behavior, leading to maladaptive programming in the offspring. Using the perinatal stress (PRS) model in rats, my PhD project aimed to investigate the transmission of PRS-induced deficits through the maternal line to subsequent generations via intergenerational and transgenerational inheritance, and to uncover the mechanisms of multigenerational transmission via activation of the oxytocinergic system through postpartum treatment of the stressed mother. This study is the first to examine the transmission as well as the reversal of PRS deficits through multiple generations. Thus, we explored the corrective effect of enhancing maternal behavior through oxytocinergic activation using an oxytocin analog (carbetocin: CBT; injected intraperitoneally and intranasally) or an alternative approach via the probiotic Limosilactobacillus reuteri (administered in drinking water) which is known to display oxytocinergic activity. Our findings revealed that gestational stress in F0 dams reduced maternal care over three generations until F2 dams. Additionally, stressed dams showed a disturbed stress/anti-stress balance and Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) axis dysfunction, characterized by increased corticosterone levels (CORT) and reduced oxytocin (OT) in the plasma. Moreover, stressed mothers exhibited reduced OT levels and its receptor OTR in the hypothalamus, alongside increased BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) and its isoforms. These maternal changes led to disturbances in the offspring, including impaired risk-taking behavior in the Elevated-Plus Maze (EPM) and an imbalance in the HPA axis, persisting transgenerationally up to the F3 offspring. This was accompanied by neurochemical changes in the hippocampus of the PRS offspring, including increased BDNF and reduced MR (mineralocorticoid receptors), GR (glucocorticoid receptors), and mGluR2/R3 (metabotropic glutamate 2 and 3 receptors) up to the F2 generation. Overall, robust correlations were highlighted between early-life exposure in mothers and changes in offspring over multiple generations. Remarkably, both intraperitoneal and intranasal CBT successfully increased peripheral OT levels in F0 treated dams with consequent enhancement of maternal care which in turn rescued all the behavioral and neurochemical deficits studied in the PRS offspring which persisted up to the F2 generation. We also provided groundbreaking evidence of L. reuteri action on maternal behavior in the stressed dams with associated elevation of OT levels in both plasma and hypothalamus and normalization of hypothalamic BDNF levels to those of control unstressed dams. Again, the reversal of maternal behavior deficit induced by L. reuteri benefited the PRS offspring.This study underscored the importance of maternal care and the postpartum period, and oxytocinergic activation appears to exert beneficial effects through a mechanism involving the stress/anti-stress balance and the OT/BDNF interplay. Together, these findings suggest potential therapeutic strategies for mitigating the effects of early-life stress and improving the health of the mother-infant dyad.