• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique
• Identifiant : 2024ULILS100
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 11/04/2024

Résumé en langue originale

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative progressive qui est la cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées. Comprendre la génétique de la MA apparaît comme une étape essentielle pour améliorer la caractérisation des processus physiopathologiques impliqués dans la maladie, mais aussi son diagnostic et sa thérapie. En effet, la composante génétique de la maladie est importante : plus de 70 loci sont associés au risque de MA, mettant en évidence un certain nombre de mécanismes biologiques sous-jacents à la maladie, tels que le métabolisme de l'APP, la toxicité de Tau, le métabolisme des lipides ou l'immunité.Cependant, bien que la génétique de la maladie d'Alzheimer ait été largement étudiée sur les autosomes, on sait peu de choses sur le rôle des variants génétiques du chromosome X dans la maladie. En effet, les études d'association pangénomiques (GWAS) de grande ampleur sur la MA n'ont pas inclus ce chromosome en raison de ses caractéristiques, en particulier l'inactivation d'un chromosome à la plupart des loci chez les femmes. Pourtant, l'analyse du chromosome X pourrait permettre de mieux caractériser la génétique de la MA, et pourrait également expliquer en partie les différences entre les sexes dans la MA. En effet, la prévalence de la MA est estimée plus élevée chez les femmes et on observe des manifestations cliniques et des profils biologiques de la maladie différents entre les hommes et les femmes. Certaines de ces différences sont liées à la génétique. Par exemple, l'effet de l'allèle APOEε4, le facteur de risque génétique le plus important de la MA, est plus important chez les femmes que chez les hommes pour les personnes de 65 à 75 ans. Cependant, ces différences génétiques liées au sexe ont été peu étudiées.Dans ce cadre, l'objectif de cette thèse est d'étudier l'impact des facteurs génétiques liés au sexe sur le risque de MA à l'aide de grandes bases de données cas/témoins, comprenant au total 63 838 cas diagnostiqués de MA, dont 59% de femmes, et 806 335 témoins, dont 55% de femmes.Dans un premier temps, nous avons recherché des variants génétiques associés à la MA spécifiquement sur le chromosome X. Pour cela, nous avons utilisé trois approches pour considérer les différents scénarios d'inactivation chez les femmes : l'inactivation aléatoire du chromosome X, l'inactivation biaisée du chromosome X et l'échappement à l'inactivation. Aucun signal significatif à l'échelle du génome n'a été trouvé (P < 5 x 10-8), mais plusieurs signaux suggestifs ont été identifiés (P < 3,7 x 10-6).Ensuite, nous avons étudié l'effet des variants génétiques autosomiques sur le risque de MA en fonction du sexe. Pour cela, nous avons d'abord tenté de répliquer un résultat de la littérature à travers une étude d'association entre le risque de MA et des variants des gènes MGMT et BIN1 dans les sous-groupes définis par le sexe et le statut APOEε4. Nous n'avons pas répliqué l'association entre le risque de MA et MGMT chez les femmes non porteuses de APOEε4 et nous n'avons observé aucune différence d'effet entre les sous-groupes pour BIN1.Puis, nous avons lancé une étude des interactions gène-sexe de la MA à l'échelle du génome, afin d'évaluer si l'effet des facteurs génétiques connus de la MA varie selon le sexe, mais également d'identifier de nouvelles associations qui peuvent être spécifiques ou accrues dans un sexe. Deux approches ont été employées : une analyse de l'interaction entre le génotype et le sexe (IGS) à l'aide d'un modèle cas-seul et une analyse jointe de l'IGS et du génotype. Cette analyse est encore en cours.Ainsi, ce projet a permis d'améliorer notre connaissance de la génétique de la MA à travers l'étude des facteurs de risque génétique de la MA liés au sexe. Plusieurs résultats suggestifs sont prometteurs, et la mise à disposition de l'ensemble des résultats à la communauté scientifique permettra d'alimenter d'autres études.

Résumé traduit

Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease that is the most common cause of dementia in the elderly. Understanding the genetics of AD appears to be essential to improve the characterization of the pathophysiological processes involved in the disease, as well as its diagnosis and therapy. Indeed, the genetic component of the disease is important: over 70 loci are associated with AD risk, highlighting several biological mechanisms underlying the disease, such as APP metabolism, Tau toxicity, lipid metabolism or immunity.However, although the genetics of AD has been extensively studied on autosomes, little is known about the role of genetic variants on the X chromosome in the disease. Indeed, large-scale AD genome-wide association studies (GWAS) did not include this chromosome due to its features, in particular the chromosome's inactivation at most loci in women. Yet the analysis of the X chromosome could improve the characterization of the genetics of AD, and could also partly explain sex differences observed in AD. Indeed, the prevalence of AD is estimated to be higher in women, and clinical manifestations and biological profiles of the disease differ between men and women. Some of these differences are linked to genetics. For example, the effect of the APOE ε4 allele, the most important genetic risk factor for AD, is greater in women than in men aged 65 to 75. However, these sex-related genetic differences have been little studied until now.In this context, the aim of this thesis is to study the impact of sex-related genetic factors on AD risk using large case-control databases, including a total of 63,838 AD-cases (59% females) and 806,335 controls (55% females).We first searched for genetic variants associated with AD risk specifically on the X chromosome. To do this, we used three approaches to consider different inactivation scenarios in women: random X-chromosome inactivation, skewed X-chromosome inactivation and escape from inactivation. No genome-wide significant signal was found (P < 5 x 10-8), but several suggestive signals were identified (P < 3,7 x 10-6).Next, we investigated the impact of sex on the effect of autosomal variants on AD risk. To this end, we first tried to replicate a result from the literature by investigating the association between AD risk and variants of the MGMT and BIN1 genes in subgroups defined by sex and APOEε4. We did not replicate the association of AD risk with MGMT in females lacking APOEε4, nor did we find any significant differences of effect between subgroups in the BIN1 locus. We then initiated a genome-wide study of gene-sex interactions in AD, to assess whether the effect of known AD genetic risk factors varies with sex, but also to identify novel associations that may be specific or increased in one sex. Two approaches were used: an analysis of the interaction between genotype and sex (IGS) using a case-only model, and a joint analysis of IGS and genotype. This analysis is still in progress.Thus, this project has improved the knowledge of the genetics of AD through the study of sex-related AD genetic risk factors. Several suggestive results are promising, and summary statistics will be made available to the scientific community and could thus be used in other studies.