• Langue : Français
• Discipline : Physiologie
• Identifiant : 2024ULILS081
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 18/12/2024

Résumé en langue originale

Malgré des décennies d'administration de traitements hypocholestérolémiants, de stratégies de prévention et d'efforts de recherche, les maladies cardiovasculaires, principalement causées par l'athérosclérose, restent la principale cause de décès dans le monde. De nouvelles thérapies sont donc indispensables pour réduire le risque cardiovasculaire résiduel et prévenir les événements athéro-thrombotiques. Plus que la sténose de la lumière artérielle, il est désormais admis que l’instabilité et la rupture de la plaque d'athérome sont les événements les plus délétères au cours de l’athérogenèse. Parmi les processus déclenchant l'instabilité de la plaque, il a été montré que la néovascularisation intraplaque accélère la croissance de la lésion, induit sa rupture et atténue les bénéfices des traitements hypocholestérolémiants comme les statines chez l'Homme. Il est intéressant de noter que l'administration locale de modulateurs de l'angiogenèse réduit non seulement la taille des lésions mais aussi la survenue d’événements cardiovasculaires aigus chez l'Homme, ce qui souligne la pertinence de ces approches thérapeutiques dans le contexte de la prévention de l’instabilité de la plaque. Cependant, les inhibiteurs actuels de l'angiogenèse sont utilisés de manière systémique et entraînent des événements cardiovasculaires secondaires indésirables, ce qui plaide en faveur de l'identification de nouvelles cibles pharmacologiques.Utilisant une approche transcriptomique sur les cellules circulantes issues de patients diabétiques à haut et faible risque cardiovasculaire, avec des expériences de microdissection sur endartériectomies humaines, nous avons déterminé que la faible expression de REV-ERBα est associée à des plaques d'athérosclérose avancées et vascularisées chez l’Homme. Dans le fond pro-athérogénique LDLr-/-, la déficience en Rev-erbα accélère la progression et la complexification de la plaque chez les souris âgées de 18 mois, nourries en régime standard. En utilisant une technique d’imagerie de l'organe entier sur l’artère brachiocéphalique, nous avons observé que ces souris LDLr-/-Rev-erbα-/- présentent un réseau de vaisseaux intraplaques plus développé, complexe et immature que les souris LDLr-/-Rev-erbα+/+. De manière intéressante, à ce réseau vasculaire intraplaque semblent aussi associés des noyaux vasculogéniques. En outre, la délétion de Rev-erbα dans notre modèle pro-athérogène est également corrélée à une induction du programme pro-angiogénique ainsi qu’à l’expression de gènes impliqués dans la sélection du phénotype endothélial « tip/stalk-cell » et de gènes associés aux capacités migratoires, prolifératives et de détection de l’hypoxie des cellules progénitrices endothéliales ; Ces cellules étant respectivement impliquées dans la formation et la croissance des vaisseaux ainsi que dans les processus vasculogéniques. En effet, la déficience de Rev-erbα augmente non seulement, ex vivo le bourgeonnement vasculaire à partir d’anneaux aortiques stimulés par VEGF mais aussi in vivo le développement du plexus vasculaire rétinien du nouveau-né. En conclusion, nous avons identifié le récepteur nucléaire Rev-erb-α comme un inhibiteur de la néovascularisation intraplaque chez la souris et l'Homme, et par conséquent REV-ERB-α semble représenter une cible pharmacologique putative pour stabiliser la plaque, en particulier chez les patients à haut risque cardiovasculaire.

Résumé traduit

Despite decades of lipid-lowering treatments, prevention strategies, and research efforts, cardiovascular diseases, mainly caused by atherosclerosis, remain the leading cause of death worldwide. New therapies are therefore essential to lower the residual cardiovascular risk and prevent atherothrombotic events. More than stenosis of the arterial lumen, it is now accepted that atherosclerotic plaque instability and rupture are the most deleterious events during atherogenesis. Among the processes triggering plaque instability, intraplaque neovascularization has been shown to accelerate lesion growth, induce rupture, and attenuate the benefits of lipid-lowering treatments such as statins in humans. Interestingly, local administration of angiogenesis modulators, via anti-VEGF eluting stents, reduces not only lesion size and the presence of intraplaque neovascularization, but also the occurrence of acute cardiovascular events in humans. This emphasizes the relevance of such therapeutic approaches in preventing plaque instability. However, current angiogenesis inhibitors are used systemically and are associated with major cardiovascular events, arguing for the identification of new pharmacological targets. Using a transcriptomic approach on circulating cells from high- and low-cardiovascular-risk diabetic patients, with microdissection experiments on human endarterectomies, we determined that a low expression of the nuclear receptor and transcription inhibitor REV-ERBα is associated with advanced and vascularized atherosclerotic plaques in humans. This suggests a role for REV-ERB-α not only in preventing plaque instability but also intraplaque neovascularization.Indeed, in 18-month-old LDLr-/- mice fed a chow diet, Rev-erbα deficiency accelerates plaque progression and complexification. Using a whole organ imaging technique on the brachiocephalic artery, we observed that these LDLr-/-Rev-erbα-/- mice exhibit a more developed, complex, and immature intraplaque vessel network than LDLr-/-Rev-erbα+/+ mice. Interestingly, this intraplaque vascular network is also associated with the presence of vasculogenic nuclei. At the molecular level, the Rev-erbα deficiency in our pro-atherogenic model is also correlated with an induction of the pro-angiogenic program, as well as with the expression of genes involved in the selection of the endothelial “tip/stalk-cell” phenotypes and genes associated with the migratory, proliferative and hypoxia-sensing capacities of the endothelial progenitor cells; these cells being respectively involved in vessel formation and growth, and in vasculogenic processes. Indeed, Rev-erbα deficiency not only increases the ex vivo vascular sprouting from VEGF-stimulated aortic rings but also accelerates the in vivo retinal vascular plexus development. In conclusion, we have identified the nuclear receptor Rev-erb-α as an inhibitor of angiogenesis and intraplaque neovascularization in mice and humans. Therefore, REV-ERB-α represents a putative pharmacological target for stabilizing the atherosclerotic plaque to prevent acute cardiovascular events, particularly in high-risk patients.