• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Neurosciences
• Identifiant : 2024ULILS072
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 17/12/2024

Résumé en langue originale

La maladie d’Alzheimer (MA), première cause de démence dans le monde, est une pathologie neurodégénérative conduisant à une perte neuronale importante et à un déclin cognitif progressif. Elle est caractérisée par 2 lésions principales : (i) la dégénérescence neurofibrillaire due à l’accumulation intracellulaire de la protéine Tau hyperphosphorylée, et (ii) les plaques séniles causées par l’agrégation extracellulaire de peptides Aβ, produits du catabolisme de l’APP. De plus, un dysfonctionnement et une perte synaptique constituent l’un des marqueurs précoces de la maladie. La MA est une pathologie multifactorielle avec une composante génétique estimée à60-80%. Les études d’association pangénomiques (GWAS) ont permis l’identification de plusieurs gènes de susceptibilité pour la MA, dont le gène FERMT2. Ce gène code la protéine adaptatriceKindline-2 (KD2) qui a été identifiée comme un modulateur important du métabolisme de l’APP et de la production d’Aβ. Bien que KD2 ait initialement été décrite pour son rôle dans l’adhésion cellulaire via l’activation des intégrines, ses fonctions dans le cerveau étaient mal connues.Récemment, il a été rapporté que l’APP et KD2 forment un complexe protéine-protéine, et que cette interaction KD2/APP était nécessaire pour que KD2 ait un impact sur le métabolisme de l’APP. De plus, KD2 régulerait la plasticité synaptique de manière dépendante de l’APP. Il a ainsi été suggéré qu’une dérégulation de KD2 pourrait avoir un effet délétère sur la fonction synaptique et favoriser le processus de la MA.Dans ce contexte, l’objectif de mon travail a été d’identifier les mécanismes pouvant conduire à une perte de fonction de KD2.Nos résultats suggèrent que le clivage de la protéine KD2 pourrait jouer un rôle dans les dysfonctions synaptiques associées à la MA. En effet, nous avons identifié KD2 comme un nouveau substrat pour deux protéases à cystéine, la caspase et la calpaïne, connues pour leur rôle dans la régulation de la plasticité synaptique. De plus, nous démontrons que ces clivages conduisent à l’inhibition de la capacité de KD2 à réguler le métabolisme de l’APP. KD2 est une protéine adaptatrice impliquée dans la formation de complexes protéiques essentiels à l’adhésion cellulaire. Ainsi, ces clivages pourraient inhiber les fonctions de KD2, en limitant sa capacité à recruter différents partenaires impliqués dans la régulation du métabolisme de l’APP. Parmi ces partenaires, nous avons montré que SRC, récemment identifié comme un facteur de risque génétique pour la MA est également un régulateur important du métabolisme de l’APP. Nos résultats suggèrent l’existence d’un complexe APP/KD2/SRC, et que la régulation du métabolisme de l’APP par KD2 serait dépendante de l’activité de SRC. Enfin, nous avons identifié un variant rare non synonyme (V177L) dans SRC, associé à un risque accru de développer la MA. Nos données montrent que ce variant altère l’activité de SRC, ainsi que sa capacité à interagir avec KD2. De plus, ce variant conduit à une altération du métabolisme de l’APP, suggérant que l’impact du variant V177L sur le métabolisme de l’APP pourrait résulter d’une altération de l’interaction KD2/SRC.Dans l’ensemble, ces résultats ont permis d’identifier de nouveaux mécanismes potentiels dans la régulation des fonctions de KD2 et faisant intervenir plusieurs gènes associés au risque de développer à la MA (FERMT2, APP et SRC). Ce travail permettrait, à terme, de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques favorisant la survenue d’un dysfonctionnement synaptique en lien avec les facteurs de susceptibilité génétique de la MA.

Résumé traduit

Alzheimer’s disease (AD), the leading cause of dementia worldwide, is a neurodegenerative disease leading to significant neuronal loss and progressive cognitive decline. It is characterized by 2 main lesions: (i) neurofibrillary tangles due to the intracellular accumulation of hyperphosphorylated Tau protein, and (ii) senile plaques caused by the extracellular aggregation of Aβ peptides, products of APP catabolism. Furthermore, synaptic dysfunction and loss is one of the early markers of the disease. AD is a multifactorial disease with a genetic component estimated at 60-80%. Genome-wide association studies (GWAS) have identified several susceptibility genes for AD, including the FERMT2 gene. This gene encodes the Kindline-2 (KD2) adaptor protein, which has been identified as an important modulator of APP metabolism and Aβ production. Although KD2 was initially described for its role in cell adhesion via integrin activation,its functions in the brain were poorly understood. Recently, it was reported that APP and KD2 form a protein-protein complex, and that this KD2/APP interaction was necessary for KD2 to have an impact on APP metabolism. Furthermore, KD2 isthought to regulate synaptic plasticity in an APP-dependent manner. It has therefore been suggested that deregulation of KD2 could have a deleterious effect on synaptic function and promote the AD process. In this context, the aim of my work was to identify the mechanisms that could lead to a loss of KD2 function. Our results suggest that cleavage of the KD2 protein may play a role in the synaptic dysfunctions associated with AD. We have identified KD2 as a novel substrate for two cysteine proteases, caspase and calpain, which are known to regulate synaptic plasticity. In addition, we demonstrate that these cleavages lead to inhibition of KD2’s ability to regulate APP metabolism.KD2 is an adaptor protein involved in the formation of protein complexes essential for cell adhesion. These cleavages could therefore inhibit the functions of KD2 by limiting its ability to recruit various partners involved in the regulation of APP metabolism. Among these partners, we have shown that SRC, recently identified as a genetic risk factor for AD, is also an important regulator of APP metabolism. Our results suggest the existence of an APP/KD2/SRC complex, and that the regulation of APP metabolism by KD2 is dependent on the activity of SRC. Finally, we identified a rare non-synonymous variant (V177L) in SRC, associated with an increased risk of developing AD. Our data show that this variant alters the activity of SRC,as well as its ability to interact with KD2. In addition, this variant leads to an alteration in APP metabolism, suggesting that the impact of the V177L variant on APP metabolism could result from an alteration in the KD2/SRC interaction.Altogether, these results have made it possible to identify new potential mechanisms in the regulation of KD2 functions, involving several genes associated with the risk of developing AD(FERMT2, APP and SRC). Ultimately, this work will provide a better understanding of the pathophysiological mechanisms promoting the onset of synaptic dysfunction in relation to the genetic susceptibility factors for AD.