• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Identifiant : 2024ULILS070
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 04/12/2024

Résumé en langue originale

Les récepteurs couplés aux protéines G suscitent un intérêt thérapeutique en raison de leur implication dans une grande variété de processus physiologiques, ce qui en fait des cibles majeures pour de nombreux médicaments. Parmi eux, le récepteur à l’adénosine A2A (A2AR) a fait l'objet de nombreuses études ces dernières années. Une étude épidémiologique sur la caféine, un antagoniste du récepteur A2A, a révélé ses effets bénéfiques sur les fonctions cognitives chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. D'autres antagonistes du récepteur A2A ont démontré des effets positifs sur la motricité dans la maladie de Parkinson, grâce à leurs propriétés neuroprotectrices. Plus récemment, des antagonistes A2AR ont également montré des effets antitumoraux. Bien que de nombreux antagonistes aient été développés, ces derniers manquent d’efficacité et ont de faibles propriétés pharmacocinétiques. Par ailleurs, le récepteur métabotropique du glutamate mGlu5 (mGluR5) et ses modulateurs allostériques négatifs jouent un rôle crucial dans le développement des maladies neurodégénératives. L’hétérodimérisation de ce récepteur avec A2AR a montré un effet synergique : l'inhibition de mGluR5 renforce le blocage de A2AR. Grâce à des études de modélisation moléculaire, deux familles d’antagonistes A2AR, les benzofuranes et les quinazolines, ont été développées. Les relations structure-affinité autour des quinazolines nous ont permis d’identifier de nouveaux composés solubles, affins pour A2AR et ayant un pouvoir antagoniste. De nouveaux ligands duaux A2AR/mGluR5 de type quinazolines et 2-aminopyrimidines ont été développés.

Résumé traduit

G protein-coupled receptors are of therapeutic interest due to their involvement in a wide variety of physiological processes, making them major targets for many drugs. Among them, the A2A adenosine receptor (A2AR) has been the subject of numerous studies in recent years. An epidemiological study of caffeine, an A2AR antagonist, revealed its beneficial effects on cognitive function in Alzheimer's patients. Other A2AR antagonists have also demonstrated positive effects on motor function in Parkinson's disease, thanks to their neuroprotective properties. More recently, A2AR antagonists have also shown anti-tumor effects. Although numerous antagonists have been developed, these lack efficacies and have poor pharmacokinetic properties. The metabotropic glutamate receptor mGlu5 (mGluR5) and its negative allosteric modulators play a crucial role in the development of neurodegenerative diseases. Heterodimerization of this receptor with A2AR has shown a synergistic effect: inhibition of mGluR5 enhances blockade of A2AR. Thanks to molecular modeling studies, two families of A2AR antagonists, benzofurans and quinazolines, have been developed. Structure-affinity relationships around quinazolines enabled us to identify new soluble compounds with A2AR affinity and antagonistic potency. New dual A2AR/mGluR5 ligands such as quinazolines and 2-aminopyrimidines were developed.