• Langue : Français
• Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Identifiant : 2024ULILS066
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 25/11/2024

Résumé en langue originale

La MASLD (Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease) est une pathologie dont la prévalence ne cesse d’augmenter, avec des conséquences métaboliques et cardiovasculaires significatives. La stéatose hépatique peut évoluer vers des formes plus graves, telles que la stéatohépatite, caractérisée par une inflammation et une fibrose. Un régime riche en acides gras et en sucres raffinés est reconnu comme un facteur de risque majeur. De plus, plusieurs études sur les travailleurs postés ont montré une corrélation entre une altération de l’horloge biologique et un risque accru de développer des maladies métaboliques, dont la MASLD. Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces observations restent mal compris. Dans ce contexte, l’objectif de cette étude est d’explorer le rôle de l’altération de l’horloge biologique dans la physiopathologie de la MASLD. Pour cela, des souris C57BL/6J ont été soumises à une désynchronisation chronique des cycles jour/nuit, combinée ou non à des régimes alimentaires spécifiques. Dans des modèles de stéatose hépatique associée à l’inflammation, imitant la MASLD à différents stades, ainsi que dans un modèle de fibrose mimant la MASH, nous avons observé que la perturbation de l’horloge biologique accentuait l’inflammation hépatique, tant au niveau de l’expression génique que de l’infiltration de populations immunitaires, notamment des monocytes et des macrophages pro-inflammatoires. À l’inverse, la surexpression de Rev-erbα, un composant clé de l’horloge biologique, dans les cellules myéloïdes a montré un effet protecteur face à un régime pro-MASLD. Ces résultats nous ont conduits à étudier le rôle de REV-ERBα dans l’immunométabolisme des macrophages dérivés de la moelle osseuse, révélant un effet bénéfique de ce récepteur nucléaire. En conclusion, les perturbations de l’horloge biologique, associées à un régime déséquilibré, augmentent significativement le risque d'inflammation hépatique, un facteur clé dans la progression vers des formes plus sévères de la MASLD. La modulation de l'horloge biologique pourrait ainsi représenter une approche thérapeutique prometteuse pour améliorer la santé métabolique, en particulier chez les travailleurs postés.

Résumé traduit

MASLD (Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease) is a pathology whose prevalence has increased, and which has significant metabolic and cardiovascular consequences. Hepatic steatosis can progress to a more advanced stage, such as steatohepatitis, characterised by inflammation and fibrosis. A diet rich in fatty acids and refined sugars is recognised as a major risk factor. In addition, several studies in shift workers have shown a correlation between an altered biological clock and an increased risk of developing metabolic diseases, including MASLD. However, the molecular mechanisms underlying these observations remain poorly understood. In this context, the aim of this study was to explore the role of alterations in the biological clock in the pathophysiology of MASLD. To this end, C57BL/6J mice were subjected to chronic desynchronisation of the day/night cycles, combined or not with specific diets. In models of hepatic steatosis associated with inflammation, mimicking MASLD at different stages, as well as in a model of fibrosis mimicking MASH, we observed that disruption of the biological clock accentuated hepatic inflammation, as shown by inflammatory gene expression and the infiltration of immune populations, particularly pro-inflammatory monocytes and macrophages. Conversely, overexpression of Rev-erbα, a key component of the biological clock, in myeloid cells showed a protective effect against a pro-MASLD diet. These results led us to study the role of REV-ERBα in the immunometabolism of bone marrow-derived macrophages, revealing a beneficial effect of this nuclear receptor. In conclusion, disturbances in the biological clock, associated with an unbalanced diet, significantly increase the risk of hepatic inflammation, a key factor in the progression to more severe forms of MASLD. Modulation of the biological clock could therefore represent a promising therapeutic approach for improving metabolic health, particularly in shift workers.