• Langue : Anglais
• Discipline : Neurosciences
• Identifiant : 2024ULILS065
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 18/11/2024

Résumé en langue originale

La leptine, une hormone essentielle à la régulation de l'homéostasie énergétique, communiqueavec le cerveau, notamment à travers les neurones hypothalamiques. Les tanycytes, des cellules glialesspécialisées, facilitent le transport de la leptine à travers la barrière hémato-hypothalamique. Nos travauxse concentrent sur le rôle des protéines de la famille des récepteurs des lipoprotéines de basse densité,Lrp1 et Lrp2, connues pour leur implication dans l'endocytose et le transport de molécules de signalisation,ainsi que sur leur fonction dans les tanycytes et leur implication dans la régulation métabolique. Grâce auséquençage de l’ARN à cellule unique, au tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) et à l’hybridation insitu, nous avons cartographié l'expression de Lrp1 et Lrp2 dans les tanycytes de l’hypothalamus et dansles organes circumventriculaires (CVO). Lrp2 est particulièrement enrichi dans les tanycytes de l’éminencemédiane (ME) et de l’organe subfornical (SFO), des régions cruciales pour la détection des signauxmétaboliques et le maintien de l'équilibre énergétique. De plus, l'expression de Lrp2 est augmentée enréponse à un régime riche en graisses (HFD), ce qui suggère un rôle important dans l'adaptationmétabolique, alors que Lrp1 présente une expression plus ubiquitaire parmi les divers types cellulaires del’hypothalamus.Sur la base de ces résultats, nous avons étudié le rôle fonctionnel de Lrp2 dans les tanycytes en leréduisant spécifiquement dans ces cellules chez des souris Lrp2TanKD. Cette manipulation a provoqué deschangements significatifs au niveau métabolique et comportemental, notamment une augmentation dela masse maigre, une amélioration du métabolisme du glucose, et des comportements accrus d’anxiété etd’agressivité. Les souris Lrp2TanKD ont également présenté une augmentation du poids corporel sans gainde masse graisseuse, corrélée à une élévation des niveaux de PGC1α et GLUT4, suggérant une améliorationde l'absorption de glucose et de la biogenèse mitochondriale dans le muscle squelettique. Cependant,malgré ces effets métaboliques positifs, les souris ont montré des perturbations dans la signalisation del'insuline, pouvant potentiellement entraîner une résistance à l’insuline. Les tests comportementaux ontrévélé une augmentation de l’anxiété et des comportements agressifs, liés à une altération de lasignalisation de la leptine via les neurones SF1 de VMH), une région clé dans la régulation ducomportement social et de l'homéostasie du glucose.Pour mieux comprendre le rôle des neurones SF1 dans ces phénotypes, nous avons utilisé unestratégie de silençage ciblé de SF1. La suppression de l'activité de ces neurones chez les souris Lrp2TanKD apermis de corriger les anomalies métaboliques et comportementales, rétablissant l'homéostasie duglucose et réduisant l’anxiété et l'agressivité. Cela met en lumière l'interaction essentielle entre lestanycytes et les neurones SF1 pour le maintien de l'équilibre métabolique et social.En résumé, nos résultats mettent en avant le rôle critique de Lrp2 dans les tanycytes, influençantle transport de la leptine ainsi que la signalisation à travers les neurones SF1, avec des implicationsimportantes pour l’homéostasie énergétique, le métabolisme du glucose et le comportement social. Leprofil d’expression distinct de Lrp2 et sa fonction suggèrent des cibles thérapeutiques potentielles, commela modulation de l’activité de Lrp2 pour améliorer le transport et la signalisation de la leptine, ou le ciblagedes voies neuronales de SF1 pour corriger les dysfonctionnements métaboliques et les anomalies comportementales. Ces stratégies pourraient offrir de nouvelles perspectives pour le traitement des troubles liés à l'obésité, à la résistance à l'insuline, ainsi qu’aux problèmes d’anxiété et de comportement social.

Résumé traduit

Leptin, a key hormone in energy homeostasis, communicates with the brain, particularly viahypothalamic neurons. Specialized glial cells called tanycytes facilitate leptin’s transport across the bloodhypothalamicbarrier. Our studies focus on the role of the low-density lipoprotein receptor-relatedproteins, Lrp1 and Lrp2, known for their roles in endocytosis and transport of signaling molecules, intanycytes and their involvement in metabolic regulation. Using single-cell RNA sequencing, fluorescenceactivatedcell sorting (FACS), and in situ hybridization, we mapped the expression of Lrp1 and Lrp2 inhypothalamic tanycytes and circumventricular organs (CVOs). Lrp2 was highly enriched in tanycytes,particularly in the median eminence (ME) and subfornical organ (SFO), regions critical for sensingmetabolic signals and maintaining energy balance. Notably, Lrp2 expression was upregulated in responseto a high-fat diet (HFD), suggesting its role in metabolic adaptation, while Lrp1 was found to be moreubiquitously expressed across multiple hypothalamic cell types.Building on these expression data, we investigated the functional role of Lrp2 in tanycytes byselectively silencing Lrp2 in these cells (Lrp2TanKD mice). This resulted in significant metabolic and behavioralchanges, including increased lean mass, improved glucose metabolism, and heightened anxiety andaggression-like behaviors. Lrp2TanKD mice showed increased body weight without fat mass gain, correlatedwith elevated levels of PGC1α and GLUT4, suggesting enhanced glucose uptake and mitochondrialbiogenesis in skeletal muscle. Despite these positive metabolic effects, Lrp2TanKD mice exhibited disruptionsin insulin signaling, potentially leading to insulin resistance. Behavioral tests revealed increased anxietyand aggressive behaviors, which were linked to altered leptin signaling, particularly through SF1 neuronsin the ventromedial hypothalamus (VMH), a key region involved in regulating both social behavior andglucose homeostasis.To further explore the role of SF1 neurons in these phenotypes, we employed a targeted SF1silencing strategy. Suppression of SF1 activity in Lrp2TanKD mice led to the correction of both metabolic andbehavioral abnormalities, restoring glucose homeostasis and reducing anxiety and aggression. Thishighlights the critical interaction between tanycytes and SF1 neurons in maintaining metabolic and socialbalance.Together, our findings underscore the critical roles of Lrp2 in tanycytes, influencing both leptintransport and signaling through SF1 neurons, with broad implications for energy homeostasis, glucosemetabolism, and social behavior. The distinct expression pattern and function of Lrp2 suggest potentialtherapeutic targets, such as modulating Lrp2 activity to improve leptin transport and signaling, or targetingSF1 neuron pathways to correct metabolic dysfunction and behavioral abnormalities. These strategiescould offer new approaches for treating obesity-related disorders, insulin resistance, anxiety, and socialbehavior impairments.