• Langue : Anglais
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2024ULILS063
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 07/10/2024

Résumé en langue originale

L'Organisation Mondiale de la Santé a reconnu que l'obésité était la pandémie du 21esiècle, affectant plus d'un milliard d'individus dans le monde. Les facteurs qui y contribuent sont les influences sociales et génétiques, un mode de vie sédentaire et, notamment, le régime alimentaire occidental (WD), riche en sucres, en graisses et en aliments transformés. En outre, l'obésité est un facteur de risque pour plusieurs maladies métaboliques, en particulier le diabète de type 2 (DT2). Les inhibiteurs du co-transporteursodium-glucose 2 (SGLT2i) constituent l'un des principaux traitements du DT2. LesSGLT2i, tels que la dapagliflozine, abaissent le taux de glucose plasmatique enaugmentant la glycosurie, apportent des bénéfices cardiovasculaires et rénaux et favorisent légèrement la perte de poids. Notamment, la dapagliflozine déclenche également la sécrétion de glucagon sans modifier les niveaux d'insuline.La première partie de ma thèse étudie le rôle de "l'axe glucagon-facteur de croissance fibroblastique 21 (FGF21)" dans les bénéfices métaboliques du SGLT2i dapagliflozine. Le traitement chronique par le FGF21 recombinant a amélioré la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (GSIS) dans les îlots de Langerhans de donneurs intolérants au glucose,accompagné d'une augmentation de l'expression de l'ARNm du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes 1 (FGFR1). Ceci indique l'efficacité du FGF21 dans les stades précoces de la maladie. Chez des souris avec une insulinorésistances induites par le régime alimentaire, la dapagliflozine a réduit la glycémie postprandiale tout en augmentant les taux plasmatiques de glucagon et de FGF21. Chez les souris Sglt2 knock-out (KO)soumises à un régime contrôle, les taux plasmatiques de glucagon à jeun étaient élevés sans modification du taux de FGF21. Chez les souris Sglt2 KO ayant développées une insulinorésistance induite par un régime alimentaire, les taux élevés de glucagon et deFGF21 ont reflété le traitement chronique à la dapagliflozine, ce qui indique des adaptations métaboliques similaires dans les deux modèles. Ces résultats soulignent que le FGF21 est un médiateur clé dans la communication entre le foie et le pancréas,améliorant le métabolisme des lipides et du glucose, ainsi que l'efficacité des inhibiteursdu SGLT2. Par conséquent, le FGF21 apparaît comme une cible prometteuse pour le traitement du prédiabète.En plus des SGLT1 et SGLT2, qui transportent exclusivement le glucose, un autre membre de la famille SGLT, le SGLT4, transporte le mannose, puis le glucose, le fructose, le 1,5-anhydroglucitol et le galactose - tous répandus dans le WD et élevés dans le plasma des personnes souffrant d'obésité avec ou sans DT2. Cette thèse étudie le potentiel del'inhibition de l'absorption des substrats par SGLT4 comme stratégie thérapeutique pour ces conditions. Dans une cohorte de 50 patients souffrant d'obésité, avec ou sans DT2,qui ont subi une chirurgie de perte de poids, on a constaté une réduction significative de l'IMC, accompagnée d'une réduction prononcée de 70 % de l'expression de l'ARNm duSLC5A9 (SGLT4), par rapport à une réduction de 40 % du SLC5A1 (SGLT1). Les ARNm des SLC5A1 et SLC5A9 étaient fortement exprimés dans la membrane apicale de l'intestin des personnes souffrant d'obésité. L'ARNm de SLC5A9 était également exprimé dans le pancréas exocrine et était induit par l'obésité et le DT2. En particulier, l'ARNm de SLC5A9était absent des organes circumventriculaires du cerveau de la souris. De plus, les sourisSglt4 KO ont pris moins de poids et sont restées tolérantes au glucose jusqu'à cinq mois de régime WD, contrairement aux souris contrôles nourries avec le même régime. Les îlots des souris contrôles soumises à un régime alimentaire WD ont montré une altération du GSIS par rapport à ceux des souris Sglt4 KO, comme les îlots humains transfectés avec des siRNAs ciblant SLC5A9 par rapport aux îlots humains contrôles transfectés [...]

Résumé traduit

The World Health Organization has recognized obesity as the pandemic of the 21stcentury, affecting over a billion individuals globally. Contributing factors include social andgenetic influences, a sedentary lifestyle, and notably, the Western diet (WD), rich in sugars,fats, and processed foods. Furthermore, obesity is a risk factor for several metabolic diseases, particularly type 2 diabetes (T2D). One of the primary treatments for T2D issodium-glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2i). SGLT2i, such as dapagliflozin,lowers plasma glucose levels by enhancing glycosuria, provide cardiovascular and renal benefits, and slightly promote weight loss. Notably, dapagliflozin also triggers glucagon secretion without altering insulin levels.The first part of my thesis investigates the role of the “Glucagon-Fibroblastic Grow Factor21 (FGF21) axis” in the metabolic benefits of SGLT2i dapagliflozin. Chronic treatment with recombinant FGF21 improved glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) in islets from glucose-intolerant donors, accompanied by increased expression of fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) mRNA. This indicates FGF21's effectiveness in early disease stages. In diet-induced insulin-resistant mice, dapagliflozin reduced postprandial glycemia while raising plasma glucagon and FGF21 levels. In Sglt2 knock-out (KO) mice on a chowdiet, fasting plasma glucagon levels were elevated without changes in FGF21. In diet induced insulin-resistant Sglt2 KO mice, elevated glucagon and FGF21 levels mirrored chronic dapagliflozin treatment, indicating similar metabolic adaptations in both models.These findings highlight FGF21 as a key mediator in liver-pancreas communication, enhancing lipid and glucose metabolism, improving the efficacy of SGLT2 inhibitors.Consequently, FGF21 emerges as a promising target for the treatment of prediabetes.In addition to SGLT1 and SGLT2, which exclusively transport glucose, another member ofthe SGLT family, SGLT4, transports mannose, followed by glucose, fructose, 1.5-anhydroglucitol, and galactose - all prevalent in the WD and elevated in the plasma of individuals with obesity with and without T2D. This thesis investigates the potential ofinhibiting SGLT4 substrate absorption as a therapeutic strategy for these conditions. In acohort of 50 patients with obesity, both with and without T2D, who underwent weight-loss surgery, there was a significant reduction in BMI, accompanied by a pronounced 70%reduction in SLC5A9 (SGLT4) mRNA expression, compared to a 40% reduction in SLC5A1(SGLT1). Both SLC5A1 and SLC5A9 mRNA were highly expressed in the intestinal apical membrane of individuals with obesity. SLC5A9 mRNA was also expressed in the exocrine pancreas and was induced by obesity and T2D. Notably, SLC5A9 mRNA was absent inthe circumventricular organs of the mouse brain. Moreover, Sglt4 KO mice gained less weight and remained glucose tolerant up to five months on a WD, in contrast to WT micefed the same diet. Islets from WT mice on a WD showed impaired GSIS compared to those from Sglt4 KO mice, similar to human islets transfected with siRNAs targeting SLC5A9 vs. scrambled controls. These findings suggest that targeting SGLT4 could offer a promising therapeutic strategy for preventing metabolic disorders like obesity and T2D. Further research is needed to understand the mechanisms and clinical implications of SGLT4modulation in these conditions.