• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2024ULILS062
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 17/12/2024

Résumé en langue originale

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une hémopathie maligne caractérisée par un blocage de la différenciation des précurseurs/progéniteurs myéloïdes résultat d’altérations géniques et/ou translocations chromosomiques, souvent associées. Ces cellules immatures, appelées « blastes »vont progressivement envahir la moelle, le sang et les organes des patients. Les traitements actuels,reposant sur des chimiothérapies conventionnelles, ne permettent que 30% de survie à 5 ans des patients de moins de 65 ans et présentent un fort taux de rechute d’environ 40%. Compte tenu de ces résultats cliniques, de nouvelles approches thérapeutiques restent donc à développer pour espérer améliorer la survie de ces patients.Le facteur de transcription HOXA9, retrouvé surexprimé dans >70% des LAM, est associé à un pronostic défavorable. Une addiction à l’oncogène HOXA9 a été démontrée dans de nombreux sous-types de LAM, et associée au blocage de la différenciation myéloïde, en faisant ainsi une cible thérapeutique pertinente. Plus particulièrement, c’est son activité de liaison à l’ADN, en collaboration avec l’un de ses cofacteurs, qui est responsable de la dépendance oncogénique et d’un pronostic plus défavorable. L’objectif de ce travail repose donc sur l’évaluation de la pertinence du ciblage direct de l’interaction à l’ADN d’HOXA9, relativement aux approches actuellement en préclinique/clinique dans la LAM à réarrangements MLL, et d’évaluer l’impact de l’inhibition de l’interaction à l’ADN d’HOXA9 sous sa forme de complexe avec PBX3, résultant en une leucémie plus agressive.Après avoir mis en évidence une meilleure réponse cellulaire des composés DB818 etDB1055, relativement aux inhibiteurs du complexe MLL actuellement en préclinique/clinique pour les LAM à réarrangements MLL, nous avons pu montrer une meilleure réponse des lignées cellulaire aux nouveaux composés de l’interaction HOXA9/PBX3. Ces composés ont ainsi montré des capacités inhibitrices de la prolifération cellulaire, d’induction de la différenciation vers un phénotype macrophagique, avec l’expression des marqueurs de surface et une certaine fonctionnalité cellulaire sur les processus de phagocytose, d’adhérence cellulaire aux cellules endothéliales ou encore de migration cellulaire.Ces résultats montrent ainsi que l’approche différenciatrice par inhibition de l’interaction à l’ADN d’HOXA9 semble être une nouvelle stratégie pertinente pour le traitement des LAM mais également que l’approche par inhibition de sa forme en complexe transcriptionnel avec son cofacteur PBX3 permettrait d’améliorer la sélectivité et spécificité de cette inhibition.

Résumé traduit

Acute myeloid leukaemia (AML) is a haematological malignancy characterized by adifferentiation blockage of myeloid progenitors/precursors, resulting from genetic abnormalities and/or chromosomal translocations, often associated. These immature cells, named “blasts”, will progressively invade the patient’s bone marrow, blood, and other organs. Current treatments rely on conventional chemotherapies, which yield a 5-year survival rate of 30% for patients under 65, and a high relapse rate of approximatively 40%. Given this clinical outlook, new therapeutic approaches are urgently need to improve patient survival.HOXA9 transcription factor is over expressed in more than 70% of AML cases and associated with an adverse prognosis. The oncogenic addition to HOXA9 has been demonstrated in various AML subtypes, being associated with myeloid differentiation blockage, and representing a valuable target. More precisely, it is HOXA9 DNA binding activity, in collaboration with one of its cofactors,that is responsible for this oncogenic dependency. This work aims to evaluate the relevance of inhibiting HOXA9 DNA-binding function, relatively to current preclinic or clinic approaches for MLL rearranged AMLs. Additionally, it also seeks to assess the impact of HOXA9/PBX3 complex DNA binding inhibition, a complex associated with a more aggressive form of AML. Our findings show that DB818 and DB1055 compounds induced better cellular responses than MLL inhibitors currently in preclinic or clinic stages for LAM with MLL rearrangements. We have been able to demonstrate an even greater response in cell lines treated with the new compounds targeting HOXA9/PBX3 DNA-binding. Those compounds inhibit cell proliferation, induce cell differentiation towards a macrophage-like phenotype with the expression cell surface markers, and promote phagocytosis, endothelial cell adhesion, and cell migration.These results suggest that targeting HOXA9 DNA binding is a promising therapeutic strategy for AML treatment. Moreover, targeting HOXA9/PBX3 complex interaction to DNA enhances selectivity and specificity, providing a more refined therapeutic approach.