Note ABES Etude du lien entre la MASLD et l'athérosclérose : implication du récepteur nucléaire PPAR? Study of the link between MASLD and atherosclerosis : involvement of the nuclear receptor PPAR? MASLD PPARa Athérosclérose Modèle murin LDLrKO MASLD PPARa Atherosclerosis Murine model LDLrKO Stéatose hépatique Foie Athérosclérose Récepteurs PPAR Récepteur des lipoprotéines de basse densité Fibrates Modèles animaux Souris de laboratoire Stéatose hépatique Foie Athérosclérose Récepteur PPAR alpha Récepteurs aux lipoprotéines LDL Acides fibriques Modèles animaux Souris knockout Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent la première cause de mortalité dans le monde. La prévalence augmentée de la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) et sa relation étroite avec le syndrome métabolique laissent suggérer un rôle du foie dans le développement de ces MCV. Cependant, le lien entre MASLD et MCV reste encore peu clair. Dans ce contexte, grâce à l’utilisation d’un modèle murin adapté et de différents outils moléculaires développés au laboratoire, j’ai pu réaliser mes travaux de thèse sur l’exploration du lien entre, d’une part le foie et la MASLD et, d’autre part le développement de l’athérosclérose à l’origine de ces MCV. De plus, le récepteur nucléaire PPAR? a été employé comme outil de modulation de la MASLD. Le premier objectif de ma thèse était d’évaluer l’implication du foie dans les effets athéroprotecteurs du pemafibrate, un nouvel agoniste puissant et sélectif de PPAR?. Pour cela, nous avons utilisé le modèle de souris double déficient pour le récepteur aux LDL (Ldlr-/-) et pour PPAR?, dans lequel l’expression du PPAR? sauvage ou d’un mutant de PPAR? (exerçant seulement l’activité de transrépression) a été restaurée uniquement dans les hépatocytes de souris grâce à des vecteurs adeno-associated virus (AAV) adaptés. Ces souris ont été soumises à un régime western supplémenté ou non avec le pemafibrate pendant 8 semaines. Les résultats de cette étude montrent que l’activité transrépressive du PPAR? hépatocytaire associée aux effets anti-inflammatoires du PPAR? dans la MASLD est essentielle et suffisante pour induire les effets athéroprotecteurs du pemafibrate. Le deuxième objectif de ma thèse était de développer un nouveau modèle de souris associant un développement progressif de MASLD et d’athérosclérose dans un contexte cardiométabolique mimant la pathologie humaine. Pour cela, des souris Ldlr-/-, à la fois mâles et femelles, et déficientes ou non en PPAR?, ont été soumises à un régime chow ou à un régime enrichi en graisses et en cholestérol. Une cinétique d’évolution de la MASLD et de l’athérosclérose a été réalisée. Les résultats de cette étude montrent un développement progressif à la fois de la MASLD avec toutes les caractéristiques de la pathologie humaine (stéatose, inflammation, ballooning, fibrose) et de l’athérosclérose, dans un contexte pouvant associer obésité et insulinorésistance. De manière intéressante, des spécificités histologiques et métaboliques associées au genre et à la déficience en PPAR? ont été observées. Ainsi, les résultats obtenus au cours de ma thèse ont permis de montrer l’importance du foie, et plus particulièrement de l’inflammation hépatique, dans le développement de l’athérosclérose. Le nouveau modèle murin de MASLD et d’athérosclérose permettra de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques mis en jeu dans la MASLD ainsi que les risques cardiovasculaires associés à cette pathologie. According to the World Health Organization (WHO), cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death in the world. The increased prevalence of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) and its strong association with metabolic syndrome suggest a role of the liver in the development of CVD. However, the link between MASLD and CVD remains poorly understood. In this context, using an appropriate mouse model and various molecular tools developed in the laboratory, my thesis work explored the link between the liver and MASLD on one hand, and the development of atherosclerosis which leads to CVD, on the other. In addition, the nuclear receptor PPAR? was used as a tool to modulate MASLD. The first aim of my thesis was to evaluate the involvement of liver in the atheroprotective effects of pemafibrate, a potent and selective PPAR? agonist. To do this, we used a double-knockout mouse model, deficient in both LDL receptor (Ldlr-/-) and PPAR?, and restored the expression of wild-type PPAR? or a PPAR? mutant (exerting only transrepressive activity) specifically in hepatocytes using adeno-associated virus (AAV) vectors. These mice were subjected to a western diet, with or without pemafibrate supplementation, for 8 weeks. The results of this study demonstrated that the transrepressive activity of hepatocyte PPAR?, associated with its anti-inflammatory properties, is essential and sufficient to induce the atheroprotective effects of pemafibrate. The second objective of my thesis was to develop a new mouse model able of simultaneously developing progressive MASLD and atherosclerosis in a cardiometabolic context that mimics human pathology. To do this, male and female Ldlr-/- mice expressing (Ppar?+/+) or lacking (Ppar?-/-) PPAR? were fed either a chow diet or a diet enriched in fat and cholesterol. Kinetics of MASLD and atherosclerosis progression were established. The results of this study revealed the progressive development of both MASLD, with all the human characteristics (namely steatosis, inflammation, ballooning and fibrosis), and atherosclerosis in a context that may combine obesity and insulin resistance. Interestingly, histological and metabolic features associated with sex and PPAR?-deficiency were observed. In conclusion, the results obtained during my thesis demonstrate the importance of the liver, and more specifically of hepatic inflammation, in the development of atherosclerosis. The new mouse model of MASLD and atherosclerosis will help to better understand the pathophysiological mechanisms involved in MASLD and the cardiovascular risks associated with this pathology. Electronic Thesis or Dissertation Text Image fr en PDF 13083059 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2024/2024ULILS053.pdf https://theses.hal.science/tel-04917083 https://theses.hal.science/tel-04917083 https://theses.fr/2024ULILS053/abes https://theses.hal.science/tel-04917083 https://theses.hal.science/tel-04917083 https://theses.hal.science/tel-04917083 Henry Doriane 1997-12-24 FR 28287593X 0308004153Y 124677 https://theses.fr/2024ULILS053 2024ULILS053 https://doi.org/10.70675/573969cdz9f43z407fz8775zbacc66020c5a 2024-12-06 Sciences biologiques, fondamentales et cliniques Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es non oui Lalloyer Fanny MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 113493053 Staels Bart MADS_PRESIDENT_DU_JURY 075009838 De Bosscher Karolien MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 282878254 Guérin Maryse MADS_RAPPORTEUR_1 135308909 Cariou Bertrand MADS_RAPPORTEUR_2 075934981 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 446 147705126 Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (Lille) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 1011 18838944X Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires - U 1011 MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_2 1059103 ddc:570 Lalloyer Fanny Staels Bart De Bosscher Karolien Guérin Maryse Cariou Bertrand École doctorale Biologie-Santé Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (Lille) Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires - U 1011 PDF 13083059