• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2024ULILS049
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 25/11/2024

Résumé en langue originale

L’obésité a été considérée comme l’un des principaux facteurs de risques du remodelage cardiaque entrainant la mortalité par insuffisance cardiaque. La corrélation entre l’obésité et le remodelage cardiaque est fortement attribuée au stress oxydant qui entraine des modifications fonctionnelles et structurales du coeur. Le premier objectif de ma thèse consistait à étudier le rôle du stress oxydant, notamment la régulation de l’expression et de l’inactivation paracétylation de la superoxide dismutase 2 (SOD2) dans le remodelage cardiaque induit par l’obésité.J’ai montré que le remodelage cardiaque induit par l’obésité dans plusieurs modèles murins est associé à une activation de la voie antioxydante du facteur nucléaire dérivé de l'érythroïde2 (NRF2) et à une augmentation de l’expression de ses protéines antioxydantes cibles. J’ai aussi montré, pour la première fois dans ces modèles une inactivation par acétylation de la Lys 68 deSOD2 associée à une diminution de l’expression de SIRT3, une protéine désacétylase mitochondriale identifiée comme étant responsable de l'activation de SOD2 par désacétylation dans le contexte de plusieurs maladies cardiovasculaires. Cependant son rôle dans la régulation de l’expression et l’acétylation de SOD2 dans le remodelage cardiaque induit par l’obésité reste mal connu. En parallèle, une analyse protéomique Olink du coeur des souris obèses et contrôles a révélé une réduction de l’expression de la poly (ADP-ribose) polymérase 1 (PARP1), une protéine nucléaire qui a un rôle important dans la réparation des lésions de l'ADN. En cas de stress et de lésions excessives, PARP1 contrôle l’activité des protéines cytoplasmiques et entraine ainsi l’apoptose. D’une façon intéressante, j’ai montré que l’invalidation de NRF2 chez les souris obèses induit une diminution de l’hypertrophie associée à une diminution de l’expression de certaines enzymes antioxydantes sans aucune modulation de l’expression et de l’acétylation de SOD2 ni de l’expression de SIRT3 et à une augmentation de l’expression de PARP1 suggérant une augmentation de l’apoptose.En parallèle, j’ai montré dans un modèle in vitro de cardiomyocytes mimant la lipotoxicité par traitement au palmitate (PA) une inactivation par acétylation de la Lys 68 de SOD2 et une production accrue d’espèces réactives d’oxygènes (ROS) ainsi qu’une dysfonction mitochondriale. J’ai également montré que la combinaison d’un traitement PA avec l’oléate (OA) protège les cardiomyocytes de la mortalité, de la production des ROS et de la dysfonction mitochondriale sans aucune modulation de l’acétylation de SOD2. Ensuite, j’ai montré que SIRT3 pourrait réguler l’expression et non pas la désacétylation de SOD2 sans aucune modulation de la production de ROS et la mortalité des cardiomyocytes induite par le PA.Le second objectif de ma thèse a consisté à étudier l’effet de l’obésité sur l’expression de la clusterine (CLU) et son rôle dans le remodelage cardiaque et la mortalité. Cette glycoprotéine peut contribuer à l’hypertrophie induite dans le cas de l’infarctus du myocarde, en revanche,son expression et son rôle dans le contexte du remodelage cardiaque induit par l’obésité n’est pas connu. J’ai montré, pour la première fois, une augmentation de l’expression de la CLU dans le coeur des souris obèses. En revanche, j’ai montré une diminution de l’expression de la CLU associée à une augmentation de la mortalité induite par le PA et que la combinaison du PA avec l’OA permet de restaurer l’expression de la CLU et d’inhiber la mortalité induite par le PA seul.Ensuite, j’ai montré en modulant l’expression de la CLU qu’elle pourrait jouer un rôle protecteur contre la mortalité induite par le PA seul. Ces données m’ont permis d’identifier la CLU comme cible moléculaire potentielle dans les stratégies thérapeutiques contre la mortalité cardiaque.

Résumé traduit

Obesity has been identified as one of the main risk factors for cardiac remodeling leading to heart failure mortality. The correlation between obesity and cardiac remodeling is strongly attributed to oxidative stress, which leads to functional and structural changes in the heart. The first objective of my thesis was to study the role of oxidative stress, in particular the regulation of the expression and inactivation by acetylation of superoxide dismutase 2 (SOD2) in obesity induced cardiac remodeling. I have shown that obesity-induced cardiac remodeling in several mouse models is associated with activation of the nuclear factor erythroid-derived 2 (NRF2) antioxidant pathway and increased expression of its antioxidant target proteins. I also showed, for the first time in these models, an inactivation by acetylation of SOD2 Lys 68 associated with a decrease in the expression of SIRT3, a mitochondrial protein deacetylase identified as being responsible for the activation of SOD2 by deacetylation in the context of several cardiovascular diseases. However, its role in regulating SOD2 expression and acetylation in obesity-induced cardiac remodeling remains poorly understood. In parallel, an Olink proteomic analysis of obese and control hearts revealed a reduction in the expression of poly (ADP-ribose) polymerase 1(PARP1), a nuclear protein that plays an important role in the repair of DNA damage. In the event of stress and excessive damage, PARP1 controls the activity of cytoplasmic proteins,leading to apoptosis. Interestingly, I have shown that invalidation of NRF2 in obese mice induces a decrease in hypertrophy associated with a decrease in the expression of certain antioxidant enzymes without any modulation of the expression and acetylation of SOD2 or the expression of SIRT3 and with an increase in the expression of PARP1 suggesting an increase in apoptosis.In parallel, in an in vitro cardiomyocyte model mimicking lipotoxicity by palmitate (PA )treatment, I showed inactivation by acetylation of SOD2 Lys 68 and increased production of reactive oxygen species (ROS) as well as mitochondrial dysfunction. I also showed that the combination of PA treatment with oleate (OA) protects cardiomyocytes from mortality, ROS production and mitochondrial dysfunction without any modulation of SOD2 acetylation. Secondly, I showed that SIRT3 could regulate SOD2 expression and not deacetylation without modulating ROS production and PA-induced cardiomyocyte death. The second objective of my thesis was to study the effect of obesity on clusterin (CLU) expression and its role in cardiac remodeling and mortality. This glycoprotein may contribute to the hypertrophy induced in myocardial infarction, but its expression and role in the context of obesity-induced cardiac remodeling is unknown. I showed, for the first time, an increase in CLU expression in the hearts of obese mice. On the other hand, I showed a decrease in CLU expression associated with an increase in PA-induced mortality and that combining PA withOA restored CLU expression and inhibited the mortality induced by PA alone. Then I showed,by modulating the expression of CLU, that this protein could play a protective role against the mortality induced by PA alone. These data enabled me to identify CLU as a potential molecular target for therapeutic strategies against cardiac mortality.