• Langue : Anglais
• Discipline : Sciences physico-chimiques et technologie pharmaceutique
• Identifiant : 2024ULILS046
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 30/09/2024

Résumé en langue originale

Les maladies ostéo-articulaires sont des maladies du système musculo-squelettique. La maladie est répandue chez les athlètes, les personnes souffrant de blessures ou de traumatismes articulaires et chez les personnes âgées. Les troubles de l'articulation temporo-mandibulaire (ATM) sont un groupe de maladies ostéo-articulaires qui touchent 30 % de la population adulte et 11 % des enfants et des adolescents. Le traitement principal des troubles de l'ATM implique des injections intra-articulaires de viscosuppléments (solutions d'hyaluronate de sodium à 1%), qui ont une activité lubrifiante, et l'administration orale d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Cependant, ce traitement est souvent insuffisant en raison de la faible efficacité des viscosuppléments et des effets secondaires de l'utilisation à long terme d'AINS, notamment les lésions rénales, les ulcères gastriques et l'hypertension. L'objectif de ce travail de thèse était de développer un traitement innovant par viscosupplémentation utilisant un hydrogel à base de chitosane et un polymère de cyclodextrine pour la libération intra-articulaire d'un agent anti-inflammatoire.Le chitosane (CHT) est un polysaccharide obtenu par désacétylation de la chitine, qui est obtenue à partir de la coquille des crustacés. D'autre part, les cyclodextrines (CD) sont des excipients pharmaceutiques largement utilisés en raison de leur capacité à former des complexes d'inclusion avec des médicaments et à prolonger leur libération. Le PCD utilisé dans cette étude a été produit dans le laboratoire de l'Unité de Matériaux et Transformation (UMET) et comprennent deux fractions : une fraction soluble (PCDs) et une fraction insoluble (PCDi), les deux fractions ont été utilisées dans ce travail. Le CHT et PCD ont la capacité de former des complexes polyélectrolytiques (PEC) en raison des groupes aminés présents dans le CHT et des groupes carboxylates présents dans le PCD. Initialement, ce projet s'est concentré sur l'évaluation de diverses formulations de CHT/PCDs/PCDi afin d'évaluer leurs propriétés viscoélastiques et leur activité lubrifiante, qui sont essentielles pour le développement d'un hydrogel injectable pour la viscosupplémentation. Par la suite, le projet visait à développer une formulation contenant un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), des formulations CHT/PCDs/PCDi/NaNX, et à évaluer la cinétique de libération du médicament. Ensuite, le projet visait à stériliser les poudres d'hydrogels et à effectuer un test in vivo des formulations CHT/PCDs/PCDi et CHT/PCDs/PCDi/NaNX. Enfin, une étude prospective a été menée pour combiner les propriétés de la formulation de base CHT/PCDs/PCDi avec les propriétés antioxydantes d'un conjugué chitosane :acide rosmarinique (CHT :RA). Les résultats du chapitre de cette recherche ont permis le développement d'une formulation d'hydrogel CHT/PCDs/PCDi. Les caractéristiques viscoélastiques ont démontré que l'hydrogel était un solide avec des propriétés viscoélastiques, qui présentait un comportement rhéofluidifiant par cisaillement et autoréparant après une forte contrainte. De plus, l'action lubrifiante a été confirmée à l'aide d'un tribo-rhéomètre à broche sur disque. Deuxièmement, une étude a été menée pour incorporer du naproxène sodique (NaNX), un AINS, dans l'hydrogel. Les résultats ont révélé la formation d'un hydrogel par granulation humide de PCD et de NaNX. De plus, l'étude a confirmé la formation d'un complexe d'inclusion et la libération prolongée de NaNX à partir de la matrice d'hydrogel. Par la suite, l'oxyde d'éthylène (EtO) et les rayons gamma ont été utilisés pour stériliser les poudres CHT et PCDs/PCDi et PCDs/PCDi/NaNX, respectivement [...]

Résumé traduit

Osteoarticular disorders are a group of diseases affecting the musculoskeletal system and it is prevalent in athletes, individuals with joint injuries or trauma, and the elderly. Among these disorders, temporomandibular joint (TMJ) disorders are a group of diseases that affect the jaw in 30% of the adult population and 11% of children and adolescents. The primary treatment for TMJ disorders involves intraarticular injections of viscosupplements (1% sodium hyaluronate solutions), which have lubricant activity, and oral administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). However, this treatment is often ineffective due to the short efficacy of viscosupplements and the side effects of long-term NSAIDs use, including kidney injury, gastric ulcers, and hypertension. The objective of this PhD project was to develop an innovative viscosupplementation treatment using a hydrogel based on chitosan (CHT) and a polymer of cyclodextrin (PCD) for the intraarticular release of an anti-inflammatory agent.Chitosan (CHT) is a polysaccharide obtained by the deacetylation of chitin, which is biosourced from the shells of crustaceans. On the other hand, cyclodextrins (CD) are pharmaceutical excipients that are widely utilized due to their capacity to form inclusion complexes with drugs and prolong their release. The PCD used in this study was produced in the laboratory of "Unité de Matériaux et Transformation" (UMET) and comprise two fractions: a soluble fraction (PCDs) and an insoluble fraction (PCDi), both fractions were used in this work. CHt and PCD together have the ability to form polyelectrolyte complexes (PEC) due to the amino groups present in CHT and the carboxylate groups present in PCD. Initially, this project focused on the assessment of various CHT/PCDs/PCDi formulations to evaluate their viscoelastic properties and lubricant activity, which are essential properties for the development of an injectable hydrogel for viscosupplementation. Secondly, the project aimed to develop a formulation containing a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), formulation CHT/PCDs/PCDi/NaNX. Thirdly, the project aimed to sterilize the hydrogels components and perform an in vivo study of the biological activity of the formulations CHT/PCDs/PCDi and CHT/PCDs/PCDi/NaNX. Finally, a prospective study was conducted to combine the properties of the base formulation CHT/PCDs/PCDi with the antioxidant properties of a Chitosan:Rosmarinic acid (CHT:RA) conjugate.The outcomes of the first chapter of this research enabled the development of a hydrogel formulation CHT/PCDs/PCDi. The viscoelastic characteristics demonstrated that the hydrogel presented the characteristics of an injectable hydrogel (viscoelastic solid, shear thinning, and self-healing). Moreover, the lubricating action was confirmed using a pin-on-disk tribo-rheometer. Then, a study was conducted to incorporate sodium Naproxen (NaNX), a NSAID, into the hydrogel. The study confirmed the formation of an inclusion complex and the sustained release of NaNX from the hydrogel matrix. Subsequently, ethylene oxide (EtO) and gamma irradiation were used to sterilize CHT, PCDs/PCDi and PCDs/PCDi/NaNX powders. The therapeutic efficacy (Von Frey test) was confirmed in a rat model of Temporomandibular osteoarthritis, demonstrating a significant lower pain sensitivity in rats treated with CHT/PCDs/PCDi and CHT/PCDs/PCDi/NaNX hydrogels compared to a commercial viscosupplementation product (Ostenil ®), a hyaluronic acid solution. Finally, CHT in the base formulation CHT/PCDs/PCDi was partially replaced by CHT:RA, and the results showed that the hydrogel conserved its viscoelastic properties while also exhibiting an antioxidant activity [...]