• Langue : Anglais
• Discipline : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutiques
• Identifiant : 2024ULILS032
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 28/10/2024

Résumé en langue originale

ERAP1, ERAP2 et IRAP sont trois zinc metalloprotéases de la famille M1, impliquées dans divers processus biochimiques. Parmi leurs fonctions, le rôle des ERAPs et d'IRAP dans la présentation antigénique est particulièrement intéressant. En clivant les précuseurs en N-terminal, elles génèrent des peptides antigéniques de longueur appropriée pour être compléxés avec les molécules de CMH de classe I, régulant ainsi la réponse immunitaire. Des études génétiques ont établi un lien entre les niveaux d'expression et les mutations de ces enzymes avec des maladies auto-immunes (MHC-Iopathies), des infections virales ou bactériennes, ainsi que le cancer. Par conséquent, le développement d'inhibiteurs sélectifs de ces enzymes pourrait offrir de nouveaux traitements dans ces pathologies.Il existe plusieurs groupes capables de se lier au zinc, tels que les acides carboxyliques, les benzamides, les thiols et les acides hydroxamiques. Les inhibiteurs à base d'acides hydroxamiques présentés dans ce travail sont inspirés d'un inhibiteur dePfAM1, métalloprotéase plasmodiale de la famille M1. A partir de ces inhibiteurs,plusieurs inhibiteurs micromolaires des ERAPs ont été obtenus et optimisés pour donner des inhibiteurs puissants d’ERAP1 et/ou IRAP. Ces composés optimisés ont servi de point de départ pour cette thèse visant à concevoir, à synthétiser et caractériser biologiquement des inhibiteurs sélectifs d'ERAP1 et/ou d'IRAP. Dans cette thèse, trois séries d'inhibiteurs ont été particulièrement étudiées. Parmi les molécules, un inhibiteur nanomolaire et sélectif d'IRAP a été obtenu, ainsi que plusieurs inhibiteurs sub-micromolaires pour ERAP1 et IRAP. Certains de ces inhibiteurs ont également démontré une efficacité dans la présentation croisée des antigènes en test cellulaire.

Résumé traduit

ERAP1, ERAP2, and IRAP are three zinC-containing M1 family enzymes involved invarious biochemical processes in the human body. Among their functions, the role of ERAPs and IRAP in antigen processing is particulary interesting. By cleaving precursors at the N-terminus, ERAP1, ERAP2, and IRAP generate antigens of proper length to form complexes with MHC-I molecules, therefore regulating the immune response. Genetic studies have linked the expression levels and mutations to autoimmune disease (MHC-Iopathies), infectious diseases as well as cancer. Therefore, developing selective inhibitors of these enzymes may provide new clinical treatments for these diseases. There are multiple zinC-binding groups available, such as carboxylic acids,benzamides, thiols, and hydroxamic acids. The hydroxamic acid-based inhibitors of this work was inspired by inhibitors of PfAM1, a plasmodial metalloprotease of the M1 family. Initial pharmacomodulation allowed to obtain micromolar inhibitors of ERAPs. These hit compounds were further optimized, resulting in several potent inhibitors of ERAP1 and/or IRAP. These compounds serve as the starting point for this thesis, to design, synthesize and characterize biologically selective ERAP1 and/or IRAP inhibitors. In the thesis, three series of small molecule inhibitors were developed and synthesized. Docking was used to propose new structures and to rationalize the activity and selectivity of the inhibitors. Among these compounds, a nano-molar selective IRAP inhibitor was identified, along with several sub-micromolar inhibitors for both ERAP1 and IRAP. Some of these inhibitors also demonstrated potency in a cellular antigen cross-presentation assay.