• Langue : Français
• Discipline : Neurosciences
• Identifiant : 2024ULILS028
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 04/07/2024

Résumé en langue originale

La régulation du métabolisme énergétique se fait à différents niveaux de notre organisme avec un besoin constant pour les organes d’intégrer et d’envoyer des messages pour communiquer entre eux. Ce dialogue se fait en partie via le système endocrinien où les hormones ainsi que leurs récepteurs mettent en réseau les différents organes. Le projet de thèse visait à établir le lien entre le foie et le cerveau, deux organes impliqués dans ce réseau.Le cerveau, et plus particulièrement l’hypothalamus a un rôle central dans la régulation du métabolisme énergétique, devant intégrer et répondre aux messages provenant des organes périphériques. Cependant, le dialogue avec les structures cérébrales ne peut se faire qu’au travers des différentes interfaces telles que la barrière hémato-encéphalique, les plexus choroïdes et les organes circumventriculaires ; interfaces qui protègent le cerveau en régulant le transport des signaux entre les compartiments cérébral et sanguin.Les travaux du laboratoire d’accueil ont montré le rôle de l’éminence médiane, organe circumventriculaire situé dans la région tubérale de l’hypothalamus, en tant qu’interface qui régule les échanges entre le compartiment sanguin et le noyau arqué, noyau hypothalamique de premier ordre qui intègre les signaux périphériques impliqués dans le métabolisme énergétique. La perméabilité de cette interface varie suivant le statut énergétique de l’animal et le cycle oestral chez la femelle, régulant plus ou moins l’accès des signaux périphériques tels que les messages hormonaux (la leptine et la ghréline) au noyau arqué. Ainsi l’interface sang/noyau arqué contribue à la régulation du métabolisme.Parmi les hormones impliquées dans la régulation du métabolisme énergétique, nous nous sommes intéressés aux oestrogènes. En effet, bien connus pour leurs rôles dans la fonction de reproduction, les oestrogènes sont aussi impliqués dans la régulation du métabolisme énergétique. Les effets des oestrogènes sur le métabolisme sont principalement associés au récepteur α (REα), dont l’invalidation de l’expression dans l’ensemble de l’organisme provoqueune hyperphagie et une diminution du métabolisme énergétique. Au niveau hépatique le modèle de souris femelles où l’expression des REα sont abolis spécifiquement au niveau des hépatocytes a permis d’établir le rôle de ces récepteurs hépatiques et des oestrogènes dans la prévention de l’obésité et de la stéatose (accumulation de lipides dans le foie). Ainsi le foie via ses récepteurs α joue un rôle dans la régulation du métabolisme énergétique.Le projet de thèse proposait d’établir les liens entre le foie et l’interface sang/noyau arqué en testant hypothèse de l’implication des oestrogènes et de leur récepteur α hépatique dans ce dialogue.Nos résultats montrent que l'absence de hERα altère l'augmentation de la perméabilité de l'interface sang/NA normalement induite par le jeûne pour réguler l'homéostasie énergétique.Cette altération est associée à des niveaux élevés de transcrits et de concentrations plasmatiques de l’hépatokine LECT2 au niveau hépatique. De plus, nous démontrons l'effet inhibiteur de LECT2 sur la perméabilisation des vaisseaux du NA après le jeûne. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que la signalisation oestrogénique hépatique, via le contrôle de la sécrétion de LECT2, a un effet permissif sur la régulation de l'interface sang/NA et sur l'adaptation de la réponse hypothalamique au stress métabolique.

Résumé traduit

Energy metabolism is regulated at different levels of the body, with a constant need for the organs to integrate and send messages to communicate with each other. This dialogue takes place in part via the endocrine system, where hormones and their receptors network the various organs. The aim of the thesis project was to establish the link between the liver and the brain, two organs involved in this network. The brain, and more specifically the hypothalamus, plays a central role in regulating energy metabolism, having to integrate and respond to messages from peripheral organs. However,dialogue with cerebral structures can only take place through various interfaces such as the blood-brain barrier, the choroid plexuses and the circumventricular organs; interfaces that protect the brain by regulating the transport of signals between the cerebral and blood compartments.Work in the host laboratory has shown the role of the median eminence, a circumventricular organ located in the tuberal region of the hypothalamus, as an interface that regulates exchanges between the blood compartment and the arcuate nucleus, a first-order hypothalamic nucleus that integrates peripheral signals involved in energy metabolism. The permeability of this interface varies according to the animal's energy status and the oestruscycle in females, regulating to a greater or lesser extent the access of peripheral signals such as hormonal messages (leptin and ghrelin) to the arcuate nucleus. In this way, the blood-arcuate nucleus interface contributes to the regulation of metabolism. Among the hormones involved in regulating energy metabolism, we were interested in estrogens. Well known for their role in reproduction, estrogens are also involved in regulating energy metabolism. The effects of estrogen metabolism are mainly associated with the receptor α (ERα), whose invalidated expression throughout the body causes hyperphagia and a reduction in energy metabolism. In the liver, the female mouse model in which ERα expression is specifically abolished in hepatocytes has established the role of these hepatic receptors in preventing obesity and steatosis (accumulation of lipids in the liver). Therefore,the liver, via its α receptors, plays a role in regulating energy metabolism. The aim of the thesis project was to establish the links between the liver and the blood/arcuatenucleus interface by testing the hypothesis of the involvement of estrogens and their hepatic α receptor in this dialogue. Our results show that the absence of hERα alters the increase in permeability of the blood/NA interface normally induced by fasting to regulate energy homeostasis. This alteration is associated with elevated transcripts and plasma levels of the hepatokine LECT2 in the liver. Furthermore, we demonstrate the inhibitory effect of LECT2 on ARH vessel permeabilization after fasting. Overall, our results suggest that hepatic estrogen signaling, via the control ofLECT2 secretion, has a permissive effect on the regulation of the blood/NA interface and on the adaptation of the hypothalamic response to metabolic stress.