• Langue : Français
• Discipline : Sciences du médicament et autres produits de santé
• Identifiant : 2024ULILS021
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 10/07/2024

Résumé en langue originale

Le sujet de recherche de ce Doctorat a porté sur le développement de méthodes analytiques afin d'évaluer la stabilité ou les incompatibilités de médicaments injectables d'anesthésie-réanimation en solution ou en systèmes dispersés.La première partie de ce travail a porté sur l'étude de la stabilité d'ampoules de bésylate de cisatracurium produites par la pharmacie du CHU de Lille pour permettre la continuité de la prise en charge des patients de réanimation dans le contexte des ruptures d'approvisionnement occasionnées par la pandémie à la COVID-19. L'étude de stabilité a été menée sur un lot de 4000 ampoules conservées entre 2 et 8 °C pendant 18 mois. Ce travail a nécessité la validation d'une méthode CLHP-UV indicatrice de stabilité pour le dosage du cisatracurium et de la laudanosine, un produit de dégradation décrit comme marqueur de son instabilité. Par ailleurs le recours à une méthode CLHP couplée à la spectrométrie de masse a permis une identification des produits de dégradation et l'étude des voies de dégradation. Nos résultats ont permis de conclure à la stabilité durant 15 mois des solutions de cisatracurium à 10mg/mL dans nos conditions de préparation et de conservation. La voie de dégradation principale observée dans nos conditions d'étude (l'hydrolyse de l'ester) différait de celle précédemment décrite (voie d'Hofmann). Cela souligne l'impondérabilité de mener des études de stabilité dans les conditions représentatives de l'utilisation réelle des médicaments.La seconde partie de cette thèse nous a conduit à étudier l'incompatibilité entre différents médicaments utilisés dans les services d'anesthésie et de réanimation. Les modèles étudiés étaient l'administration simultanée de propofol et d'agonistes des récepteurs alpha-2 adrénergiques (α2A ; clonidine ou dexmédétomidine) utilisés dans le cadre de l'analgésie multimodale. Les données disponibles dans la littérature concernent des concentrations et des ratios non représentatifs de ceux rencontrés dans les services de soins, exposant potentiellement les patients à un risque médicamenteux. Nous avons évalué la compatibilité d'associations propofol - α2A dans des conditions mimant celles des services de soins critiques. Huit conditions par association ont été évaluées pendant 96 heures, en triplicat, et en faisant varier les débits massiques simulés pour chaque médicament et pour des poids de patients de 45 et 150 kg. Afin d'évaluer la compatibilité chimique de ces associations, nous avons développé et validé 3 méthodes de dosage indicatrices de stabilité par CLHP-UV pour l'étude de la stabilité en association du propofol, de la clonidine et de la dexmédétomidine pendant 96 heures. La compatibilité physique de l'émulsion en association a été évaluée à l'aide d'un granulomètre couplé à une mesure du potentiel zeta (avec contrôles positifs et négatifs). Nos résultats ont permis de démontrer la stabilité physico-chimique de mélanges propofol-α2A représentatifs de ceux utilisés en pratique courante.En conclusion, les résultats de ce travail ont ainsi permis une validation scientifique des pratiques hospitalières de la pharmacie et des services de soins. Ils ont également permis de souligner le rôle fondamental du pharmacien pour garantir la qualité de la prise en charge médicamenteuse du patient, au travers de l'utilisation de ses compétences en chimie analytique pour l'évaluation des données de compatibilité et de stabilité.

Résumé traduit

The research subject of this PhD focused on the development of analytical methods to assess the stability or incompatibilities of injectable anaesthetic drugs in solution or in dispersed systems.The first part of this work involved a study of the stability of cisatracurium besylate ampoules produced by the pharmacy of Lille University Hospital to ensure continuity of care for intensive care patients in the context of supply disruptions caused by the COVID-19 pandemic. The stability study was conducted on a batch of 4,000 ampoules stored at 2-8°C for 18 months. This study required the validation of a stability-indicating HPLC-UV method for the determination of cisatracurium and laudanosine, one of its degradation products described as a marker of its instability. In addition, the use of an HPLC-mass spectrometry method enabled the identification of degradation products and the study of degradation pathways. Our results showed that cisatracurium solutions at 10mg/mL were stable for 15 months under our preparation and storage conditions. The main degradation pathway observed under our study conditions (ester hydrolysis) differed from that previously described (Hofmann pathway). This highlights the imponderability of conducting stability studies under conditions representative of the actual use of drugs. The second part of this thesis led us to study the incompatibility between different drugs used in anaesthesia and intensive care units. The models studied were the simultaneous administration of propofol and alpha-2 adrenergic receptor agonists (α2A; clonidine or dexmedetomidine) used in multimodal analgesia. The data available in the literature refers to concentrations and ratios that are not representative of those encountered in hospital wards, potentially exposing patients to drug hazards. We assessed the compatibility of propofol-α2A combinations under conditions mimicking those encountered in critical care units. Eight conditions per combination were evaluated over 96 hours, in triplicate, varying the simulated mass flow rates for each drug and for patient weights of 45 and 150 kg. To assess the chemical compatibility of these combinations, we developed and validated 3 stability-indicating HPLC-UV assay methods to study the stability of propofol, clonidine and dexmedetomidine in combination for 96 hours. The physical compatibility of the emulsion in combination was assessed using a granulometer coupled to a zeta potential measurement (with positive and negative controls). Our results demonstrated the physico-chemical stability of propofol-α2A mixtures representative of those used in current practice.In conclusion, the results of this work have provided scientific validation of hospital pharmacy and care service practices. They also highlighted the fundamental role of pharmacists in guaranteeing the quality of patient drug management, by using their skills in analytical chemistry to assess compatibility and stability data.