• Langue : Anglais
• Discipline : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Identifiant : 2024ULILS013
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 27/03/2024

Résumé en langue originale

Les produits naturels (PNs) ont perdu en popularité depuis l'introduction des petites molécules synthétiques il y a plusieurs années. De nombreuses raisons expliquent ce choix, telles que les difficultés d'accès et d'approvisionnement, la complexité de la chimie des PNs et l'avènement de la chimie combinatoire. Cependant, les PNs offrent de nombreuses propriétés intéressantes par rapport aux molécules synthétiques conventionnelles, ce qui leur confère à la fois des avantages et des inconvénients dans le contexte de la recherche de principes actifs. En général, les PNs se caractérisent par un plus grand nombre de carbones sp3 et de centres stéréogènes, une grande diversité de squelettes et une grande complexité structurelle. La moitié des médicaments approuvés par la FDA depuis 1994 étant des PNs ou des dérivés hémisynthétiques, et étant donnée la récente stagnation de la recherche et du développement de nouveaux médicaments, il devient de plus en plus évident que les produits naturels doivent être utilisés dans le processus de découverte de médicaments en tant que source d'inspiration.Par conséquent, de nombreuses stratégies émergent aujourd'hui pour la construction de chimiothèques inspirées par la nature, selon les stratégies "top-down" et "bottom-up". Dans les approches "bottom-up", la complexité est créée à partir de réactifs simples. En revanche, les approches "top-down" consistent à apporter des modifications structurelles à un produit naturel déjà complexe.Le travail présenté décrit deux approches différentes pour enrichir la chimiothèque de notre unité de recherche avec des composés dérivés de PNs. Une stratégie hémisynthétique "top-down" a été planifiée pour obtenir des dérivés de la lactucine et de la 11β,13-dihydrolactucine, deux lactones sesquiterpéniques extraites des racines de chicorée. 36 dérivés esters ont été synthétisés en trois étapes (synthèse classique), ainsi que deux bibliothèques de dérivés aminés (en utilisant la synthèse parallèle). Tous les composés ont ensuite été testés contre Mycobacterium tuberculosis et certaines molécules ont montré des activités prometteuses (CMI < 1,2 µM).D'autre part, une stratégie "bottom-up" a permis la synthèse de deux analogues de l'antibiotique naturel hygromycine A. Pour cette approche nous sommes partis de réactifs simples disponibles dans le commerce et avons appliqué une stratégie de déaromatisation dans le processus de synthèse.L'ensemble de ces travaux nous a permis d'explorer un espace chimique plus large, d'accroître la diversité structurelle de notre chimiothèque et de découvrir de nouveaux "hits". Nous pourrons également ainsi identifier de nouvelles cibles antibactériennes.

Résumé traduit

Natural products (NPs) have declined in popularity since the introduction of synthetic small molecules several years ago. Many are the reasons behind this choice, such as difficulties in access and supply, complexities of NP chemistry and the advent of combinatorial chemistry. However, NPs offer many interesting properties compared to conventional synthetic molecules, which confer both advantages and challenges for the drug discovery process. Usually, NPs are characterized by a higher number of sp3 carbons and stereogenic centres, large scaffold diversity and structural complexity. With half of the drugs approved by the FDA since 1994 being NPs or hemisynthetic derivatives and the recent stagnation in new drug research and development, it is becoming more and more evident that NPs should be reintroduced in the drug discovery process as a source of inspiration.Therefore, many strategies are now emerging for the construction of nature-inspired chemical libraries, such as “top-down” and “bottom-up” strategies. In “bottom-up” approaches, complexity is created starting from simple building blocks. On the other hand, “top-down” approaches are assumed to make structural modifications to an already complex NP.Our presented work describes two different approaches to enrich the chemical library of our research unit with NP-derived compounds. A “top-down” semisynthetic strategy was planned to obtain derivatives of lactucin and 11β,13-dihydrolactucin, two sesquiterpene lactones extracted from chicory roots. Thirty-six ester derivatives were synthesized in three steps (classical synthesis), together with two amine derivative libraries (using parallel synthesis). All the compounds were then tested against Mycobacterium tuberculosis and some promising hits were found (MICGFP < 1.2 μM). On the other hand, a “bottom-up” strategy allowed the synthesis of two analogues of the known natural antibiotic hygromycin A. This approach started from simple commercially available building blocks and employed a dearomatization strategy in the synthetic process.Together, we explored a broader chemical space, increased the structural diversity of our chemical library and discovered new potential antibacterial hits. Moreover, this work paves the way for the discovery of new antibacterial targets.