• Langue : Anglais
• Discipline : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique
• Identifiant : 2024ULILS008
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 02/02/2024

Résumé en langue originale

La maladie de Parkinson (MP) est une pathologie neurodégénérative caractérisée par la perte progressive de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra pars compacta (SNpc) ainsi que par l'accumulation et l'agrégation d'alpha-synucléine dans le cerveau. Bien qu'il existe de nombreux traitements symptomatiques utilisés pour améliorer la qualité de vie des patients, il n'y a toujours pas de thérapies disponibles qui peuvent modifier le processus neurodégénératif sous-jacent. Cette absence de traitement curatif est principalement due au manque de compréhension complète de la pathophysiologie de la MP, mais également au diagnostic tardif de la maladie. En effet, le diagnostic de la MP repose sur l'évaluation de symptômes moteurs caractéristiques, qui se manifestent généralement lorsque le processus neurodégénératif est déjà significativement avancé avec une dégénérescence dopaminergique évaluée à 60 % dans la SNpc. Cependant, nous savons aujourd’hui que les patients atteints de MP présentent des symptômes non moteurs aux stades précoces de la maladie, allant des troubles cognitifs aux altérations neuropsychiatriques, et qui ne sont pas nécessairement liées à la perte dopaminergique, mais pourraient être associées à l'accumulation toxique d'alpha-synucléine dans le cerveau. De manière intéressante, des altérations de la structure et des réseaux de l'ensemble du cerveau ont également été décrites chez les patients atteints de MP à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique (IRM), mais nous ne connaissons toujours pas la signification de telles altérations sur le plan biologique, ni leur lien avec des symptômes spécifiques et les différents phénotypes de la maladie. L'objectif de cette thèse est d'étudier les altérations structurelles et fonctionnelles de l'IRM observées chez les modèles animaux de la MP, et d'extraire des caractéristiques d'imagerie pour les corréler avec les différents phénotypes histologiques et comportementaux des animaux.Pour ce faire, nous avons mené une étude longitudinale de plusieurs cohortes du modèle de rat AAV alpha-synucléine de la MP, avec l’évaluation des fonctions motrices, cognitives et psycho-comportementales, ainsi qu’une exploration IRM à trois temps différents, comprenant des séquences morphologiques et fonctionnelles, et une fine analyse histologique post-mortem.Avec une dénervation dopaminergique de 30 à 40 % et une accumulation progressive d'alpha-synucléine, le modèle de rat AAV alpha-synucléine présentait également des déficits sensorimoteurs mais pas de déficits moteurs sévères, ainsi que des dysfonctionnements d'apprentissage et d'attention, ce qui en fait un modèle modéré mimant la phase précoce de la MP, et donc intéressant pour l'étude des symptômes non moteurs précoces et de leur relation avec les dépôts d'alpha-synucléine. De plus, nous avons extrait des paramètres de texture dans ces IRM structurelles qui ont été corrélées avec la dénervation dopaminergique et certains paramètres comportementaux.En plus d'être la première caractérisation non exhaustive par IRM de ce modèle animal, l'originalité de ce travail repose sur l'enregistrement spatial utilisé pour comparer les données IRM et les données histologiques, qui a permis une évaluation du cerveau entier sans apriori. La quantification détaillée des dépôts d'alpha-synucléine dans tout le cerveau a été corrélée avec les paramètres de textures extraits de plusieurs régions du cerveau.En conclusion, ce travail met en évidence le potentiel de l'utilisation de séquences et d'analyses IRM cliniquement pertinentes dans l'évaluation de modèles animaux de la maladie de Parkinson à un stade précoce, pour révéler la signature histologique de certains marqueurs fins en imagerie, tels que les textures, qui, corrélés avec des phénotypes comportementaux, pourraient constituer des biomarqueurs intéressants pour le diagnostic précoce de la maladie.

Résumé traduit

Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder worldwide. It is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc) and the accumulation and aggregation of alpha-synuclein in the brain. While there are many symptomatic therapies being developed and used to improve the patient’s quality of life, there are still no available therapies that can alter the underlying neurodegenerative process. This absence of cure is mainly due to the lack of complete understanding of PD’s pathophysiology, but also, the late diagnosis of the disease. Indeed, the diagnosis of PD relies on the assessment of characteristic motor symptoms, which typically manifest when the neurodegenerative process is already significantly advanced with the loss of up to 60% of SNpc neurons. However, research advances have demonstrated that patients with PD exhibit non-motor symptoms in the earlier stages of the disease, ranging from cognitive to neuropsychiatric impairments that aren’t necessarily related to the dopaminergic loss and could be associated with the toxic alpha-synuclein accumulation.Interestingly, alterations in the whole brain’s structure and networks have also been described in PD patients using Magnetic resonance imaging (MRI). However, we still don’t know the significance of such alterations on a biological level, and their relation to specific symptoms and phenotypes of the disease. The aim of this thesis is to study the MRI structural and functional alterations observed in animal models of PD, and extracting imaging features to correlate with the different histological and behavioral phenotypes of the animals.To do so, we conducted longitudinal studies on several cohorts of the AAV alpha-synuclein rat model of PD, where we evaluated motor, cognitive and psycho-behavioral functions, along with three MRI timepoint explorations including morphological and functional sequences, and a fine histological analysis post-mortem.With 30 to 40% dopaminergic denervation and a progressive alpha-synuclein accumulation, the AAV alpha-synuclein rat model also exhibited sensori-motor but not severe motor deficits, as well as learning and attentional impairments, thus establishing it as a moderate early-phase PD model, and making it interesting for the study of early non-motor symptoms and their relation to alpha-synuclein deposits.As for structural and functional MRI, we observed morphological alterations and abnormal connectivity, which was not limited to the nigro-striatal pathway, but included several other regions of the midbrain, the diencephalon and the cortex. These regions are associated with the behavioral deficits observed, and display a significant amount of alpha-synuclein deposits. We also extracted texture features from the structural MRIs that were correlated with the dopaminergic denervation and some behavioral parameters.In addition to being the first non-exhaustive MRI characterization of this animal model, the originality of this study relies on the technical spatial registration used to compare the MRI data and the histological data, which allowed a whole brain evaluation without preconceptions or having to target specific regions.Its detailed quantification of alpha-synuclein deposits in the entire brain was correlated with imaging features extracted from several regions of the brain.In conclusion, this work highlights the potential of using clinically relevant MRI sequences and analyses, in the evaluation of early-phase animal models of PD, to reveal the histological signature of certain imaging markers, such as texture features, which, when correlated with behavioral phenotypes, could constitute interesting biomarkers for the early diagnosis of the disease.