Note ABES Récepteur MET et fusions ETS : co-acteurs dans la progression du cancer de la prostate MET receptor and ETS fusions : co-actors in prostate cancer progression Etudes phénotypiques Prostate Récepteur Met Analyses haut débit Fusions ETS Métastase Phenotypic assays Prostate Met receptor High throughput analysis ETS fusions Metastasis Prostate -- Cancer Génétique Cellules cancéreuses -- Croissance Métastases Cancérogenèse Tyrosine kinases Récepteurs Facteurs de transcription Expression génique Phénotype Fusion de gènes Expérimentation animale Tumeurs de la prostate génétique Métastase tumorale génétique Récepteurs à activité tyrosine kinase Facteurs de transcription Expression des gènes Analyse de profil d'expression de gènes Phénotype Régulateur transcriptionnel ERG Fusion de gènes Expérimentation animale Le cancer de la prostate (CaP) a l'incidence la plus élevée parmi les cancers masculins dans les pays européens et américains. Dans les stades avancés de la maladie, le développement des métastases (osseuses dans 80% des cas) entraîne un taux de mortalité important. Le récepteur MET et les fusions de gènes ETS avec un promoteur hormono-dépendant sont des acteurs importants dans la progression du cancer de la prostate. Parmi les membres de la famille de facteurs de transcription ETS, ERG est retrouvé dans 60% des cas des fusions et ETV1 dans 10% des cas. MET est un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé dans les stades avancés de la maladie, dans les tumeurs hormono-résistantes et les métastases osseuses. Les fusions ERG et ETV1 sont retrouvées tout au long de la maladie, allant des stades d'initiation jusqu'aux stades métastatiques. De façon intéressante, il existe de nombreux liens fonctionnels entre MET et ERG/ETV1 suggérant leur appartenance à la même voie de régulation. Le but de notre étude est de comprendre le rôle individuel du récepteur MET et des fusions ETS ainsi que leur collaboration dans la progression du CaP.Pour ce faire, nous avons mis en place des modèles cellulaires de CaP hormono-indépendants dans lesquels l'expression et l'activité du récepteur MET sont effectives et pour lesquels une surexpression de ERG ou ETV1 a été induite via une infection rétrovirale. Ces modèles ont été utilisés pour réaliser des tests phénotypiques de prolifération, migration ou encore invasion, une analyse transcriptomique comparative (RNAseq) et des tests in vivo chez des souris humanisées exprimant l'HGF humain.Les résultats que nous avons obtenus montrent que les facteurs de transcription ERG et ETV1 induisent des capacités migratoires et invasives plus importantes in vitro et que l'activation de la voie de signalisation du récepteur amplifie les effets. In vivo, ERG et ETV1 entraînent des volumes tumoraux plus importants après injection des cellules en sous-cutanée et l'application d'un traitement par un inhibiteur spécifique de MET réverse ces effets. Finalement, la réalisation d'une analyse transcriptomique, comparant les différents modèles, a permis d'identifier des gènes différentiellement exprimés selon la surexpression de ERG, de ETV1 et/ou de l'activation de la voie MET, gènes cibles signature pouvant potentiellement être impliqués dans la progression tumorale.Ainsi, les données obtenues montrent pour la première fois une collaboration entre le récepteur MET et les facteurs ERG/ETV1 pour induire des caractéristiques plus agressives dans des modèles de CaP. A terme, le projet vise à identifier des signatures moléculaires de cette coopération afin de mettre en lumière des outils de pronostic, diagnostic ou encore de thérapie ciblée. Prostate cancer (PCa) has the highest incidence of all male cancers in Europe and the USA. In the advanced stages of the disease, the development of metastases (bone metastases in 80% of cases) leads to a high mortality rate. MET receptor and ETS gene fusions with a hormone-dependent promoter are important actors in the progression of prostate cancer. Among the members of the ETS family of transcription factors, ERG is found in 60% of fusions and ETV1 in 10%. MET is a tyrosine kinase receptor expressed in the advanced stages of the disease, in hormone-resistant tumours and in bone metastases. ERG and ETV1 fusions are found throughout the disease, from initiation to metastatic stages. Interestingly, there are many functional links between MET and ERG/ETV1, suggesting that they belong to the same regulatory pathway. The aim of our study is to understand the individual roles of MET receptor and ETS fusions and their collaboration in PCa progression.To this end, we built hormone-independent CaP cellular models in which MET receptor expression and activity are effective and ERG or ETV1 overexpression has been induced via retroviral infection. These models were used to perform phenotypic tests of proliferation, migration and invasion, comparative transcriptomic analysis (RNAseq) and in vivo tests in humanised mice expressing human HGF. The results we obtained show that the transcription factors ERG and ETV1 induce greater migratory and invasive capacities in vitro and that activation of the receptor signalling pathway amplifies the effects. In vivo, ERG and ETV1 induce larger tumour volumes after subcutaneous injection of the cells, and treatment with a specific MET inhibitor reverses these effects. Finally, a transcriptomic analysis comparing the different models, permits to identify genes differentially expressed according to overexpression of ERG, ETV1 and/or activation of MET pathway, signature target genes potentially involved in tumour progression.The data obtained show, for the first time, a collaboration between MET receptor and ERG/ETV1 factors to induce more aggressive characteristics in PCa models. The project aims to identify the molecular signatures of this cooperation in order to highlight prognostic, diagnostic and targeted therapy tools. Electronic Thesis or Dissertation Text Image fr en PDF 11249892 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2024/2024ULILS005.pdf https://theses.hal.science/tel-04867451 https://theses.fr/2024ULILS005/abes https://theses.hal.science/tel-04867451 https://theses.hal.science/tel-04867451 https://theses.hal.science/tel-04867451 Carouge E?lisa 1997-07-14 FR 276455355 0908039972V 124151 https://theses.fr/2024ULILS005 2024ULILS005 https://doi.org/10.70675/ee7f5778zc2d5z4977z9d3bzf62612ccf6da 2024-02-20 Biologie cellulaire et moléculaire Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es non oui Chotteau-Lelièvre Anne MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 121759008 Adriaenssens Éric MADS_PRESIDENT_DU_JURY 083761691 Soutourina Julie MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 137850158 Galmiche Antoine MADS_RAPPORTEUR_1 059736437 Ouadid-Ahidouch Halima MADS_RAPPORTEUR_2 111696763 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 446 147705126 Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (CANTHER) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 9020 249814935 Hétérogénéité, Plasticité et Résistance aux Thérapies des Cancers = Cancer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to Therapies - UMR 9020 - U 1277 MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_2 1004619 ddc:610 Chotteau-Lelièvre Anne Adriaenssens Éric Soutourina Julie Galmiche Antoine Ouadid-Ahidouch Halima École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (CANTHER) Hétérogénéité, Plasticité et Résistance aux Thérapies des Cancers = Cancer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to Therapies - UMR 9020 - U 1277 PDF 11249892